مثير للإعجاب

لقد حدث "ضرر لا رجعة فيه" لهذا التاريخ وهوية الشعب المصري

لقد حدث



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لا يمكن أن يكون التباين أكبر - فالحضارة غير العادية والدائمة لمصر القديمة حيث تم تزيين المدن بآثار رائعة وجميلة أصبحت الآن في حالة خراب والعديد من التماثيل التي كانت ذات يوم تقع في غرفة `` مدمرة ومرممة '' في مصر. متحف القاهرة.

خلال السنوات الأخيرة من الاضطرابات المدنية وعدم الاستقرار السياسي في مصر ، كانت الأخبار السائدة مشغولة بالإبلاغ عن الصدامات الخطيرة والتغييرات العديدة في القيادة. لكن بهدوء في الخلفية ، كانت مأساة أخرى تتكشف.

فقد المتحف المصري بالقاهرة ، الذي كان مركزًا للتجمعات الحاشدة التي أطاحت برئيسين منذ عام 2011 ، المئات من مقتنياته الثمينة بينما دُمر العديد من الممتلكات الأخرى. في الواقع ، سُرق 1039 قطعة أثرية من إجمالي 1089 قطعة أثرية في المتحف. تم الآن استعادة أكثر من 600 من هذه العناصر ، ولكن لم يتم العثور على 400 عنصر آخر بعد. حتى الآن ، سيكونون قد رحلوا بعيدًا عن مصر وربما يجلسون على رف أحد جامعي الآثار الأثرياء.

بينما تكافح مصر منذ سنوات لتشكيل مستقبلها بعد ثورة يناير 2011 ، وقع ماضيها الثمين ضحية لأعمال عنف متفرقة وهفوات أمنية. الآن ، تحمل جدران المتحف علامات طلاء تغطي الكتابة على الجدران التي استهدفت الخليفة المخلوع محمد مرسي ، وغرف المتحف مهجورة تقريبًا. في الداخل ، لافتة كتب عليها "دمرت واستعادة" تقود الطريق إلى غرفة حيث تم إنقاذ الأشياء التي دمرها المخربون ، بما في ذلك العديد من تماثيل الملك توت عنخ آمون.

واحدة من أكثر اللحظات رعبا حدثت خلال الانتفاضة ضد مبارك في عام 2011 عندما اخترق اللصوص سقف المتحف واندفعوا في الممرات ودمروا القطع الأثرية بما في ذلك المومياوات والتماثيل وسرقة الكنوز القيمة. بالطبع ، ما كان يحدث في الخارج كان أسوأ - قُتل مئات المدنيين أثناء الانتفاضة.

وقالت المديرة العامة لليونسكو إيرينا بوكوفا إن نهب المتحف يشكل "ضررا لا رجعة فيه لتاريخ وهوية الشعب المصري".

بوضع ممالك مصر القديمة جنبًا إلى جنب مع مصر اليوم ، لن يكون من الممكن التعرف على الأمة. لكن هذا ليس مجرد انعكاس على بلد واحد ، ولكن الإنسانية ككل. منذ متى ازدهرت حضارة عظيمة وأقيمت وتبجيل الآثار العظيمة التي استغرق تشييدها قرنًا؟ اليوم ، تغيرت أولوياتنا ونحن نعيش في مجتمع حيث الجشع والسعي وراء السلطة هو دين اليوم.


    تدمير التراث الثقافي من قبل داعش

    تم التدمير المتعمد وسرقة التراث الثقافي من قبل الدولة الإسلامية في العراق والشام منذ عام 2014 في العراق وسوريا وبدرجة أقل في ليبيا. استهدف الدمار العديد من أماكن العبادة الخاضعة لسيطرة داعش والتحف التاريخية القديمة. في العراق ، بين سقوط الموصل في يونيو 2014 وفبراير 2015 ، نهب داعش ودمر ما لا يقل عن 28 مبنى دينيًا تاريخيًا. [1] تم نهب عناصر ثمينة من بعض المباني بهدف تهريبها وبيعها للأجانب لتمويل إدارة الدولة الإسلامية. [1] بحلول مارس 2019 ، فقدت داعش معظم أراضيها في الشرق الأوسط.


    بن لادن وأصول القاعدة

    خلال الحرب السوفيتية الأفغانية 1979-1989 في أفغانستان ، حيث قدم الاتحاد السوفيتي الدعم للحكومة الأفغانية الشيوعية ، احتشد المتمردون المسلمون ، المعروفون باسم المجاهدين ، لخوض الجهاد (أو الحرب المقدسة) ضد الغزاة. من بينهم كان سعودي و # x2014 الطفل السابع عشر (من 52) من قطب بناء المليونير و # x2014 الملقب بأسامة بن لادن ، الذي زود المجاهدين بالمال والسلاح والمقاتلين.

    جنبا إلى جنب مع عبد الله عزام ، وهو عالم إسلامي سني فلسطيني ، وخطيب ومعلم بن لادن ، بدأ الرجال في تكوين شبكة مالية كبيرة ، وعندما انسحب السوفييت من أفغانستان في عام 1989 ، تم إنشاء القاعدة لخوض حروب مقدسة في المستقبل. بالنسبة لبن لادن ، كانت تلك معركة أراد خوضها عالميًا. & # xA0

    على العكس من ذلك ، أراد عزام تركيز الجهود على تحويل أفغانستان إلى حكومة إسلامية. عندما اغتيل في تفجير سيارة مفخخة في باكستان عام 1989 ، تُرك بن لادن كزعيم للجماعة.


    ما الذي يسبب إصابة الدماغ بنقص الأكسجة / نقص الأكسجين؟

    هناك العديد من الأسباب المحتملة لنقص الأكسجين الدماغي ، بما في ذلك:

    • توقف القلب أو الجهاز التنفسي
    • عدم انتظام ضربات القلب أو ضعف وظيفة عضلة القلب بعد نوبة قلبية ، مما يؤدي إلى عدم كفاية إمداد الدماغ بالدم
    • انخفاض شديد في ضغط الدم (صدمة) ناتج عن فقدان الدم (نزيف) أو اضطراب في وظائف القلب
    • الاختناق
    • الاختناق
    • الخنق
    • نوبة ربو شديدة
    • مضاعفات التخدير العام (حيث يوجد نقص في إمدادات الأكسجين أو توقف القلب)
    • على وشك الغرق
    • التعرض للارتفاعات العالية
    • استنشاق الدخان
    • تسمم
    • جرعة زائدة من المخدرات
    • صدمة كهربائية

    نقطة اللاعودة: اللاجئون اليهود من الدول العربية والإسلامية

    تظهر هذه الصورة التي التقطت في عام 2003 أن الجزء السفلي من هذه اللوحة العبرية كان مغطى بالتبييض أثناء نظام صدام. الآن طليت النقوش العلوية (الصورة: تيم يهوذا)

    أكد شهود عيان الآن تقارير صحفية إسرائيلية عن إلحاق ضرر لا رجعة فيه بالطابع اليهودي للضريح القديم للنبي حزقيال في الكفل جنوب بغداد. رسم العمال كتابات عبرية قديمة.

    تلقى البروفيسور شموئيل موريه ، رئيس جمعية الأكاديميين من العراق في إسرائيل ، الذي أثار ناقوس الخطر ، الرسالة التالية من صديق:

    "القبر آمن ، لكن النقوش العبرية أزيلت ليس عن قصد ، ولكن نتيجة البناء وإعادة البناء في القبر نفسه. العمال غير المهرة يجهلون أهمية هذه النقوش ، لذلك قاموا بتغطيتها بالطلاء أو البناء عليهم. وفي هذه الحالة يكون الضرر وخسارتنا كبير ولا رجوع فيه ".

    بعد المقالات على Ur News ، Point of No Return هنا وهنا ، في عالم المدونات ، في The Jerusalem Post و Ynet News ، عرضت أخبار التلفزيون العراقي لقطات (قديمة) للنقوش العلوية غير التالفة وألقت باللوم على نظام البعث في صدام لتبييض الجزء السفلي. من النقوش العبرية. ومع ذلك ، يبدو أن النقوش العلوية قد تمت تغطيتها الآن.

    يحاول البروفيسور شموئيل موريه ، إلى جانب إثارة حملة إعلامية عالمية ، إيجاد طريقة للوصول إلى السلطات العراقية. ويود أن يطلب منهم التحقيق في الأضرار ويحث على إعادة بناء القبر إلى اليونسكو من أجل وقف المزيد من الأضرار. يقول: "لا يمكن للعالم أن يظل غير مبالٍ تجاه تدمير أحد أقدم وأقدس الأضرحة في العالم". للاتصال بالمديرة العامة لليونسكو ، السيدة إيرينا بوكوفا ، يرجى الكتابة إليها في 1 شارع موليس ، باريس 75732 ، فرنسا أو ملء استمارة الاتصال على موقعها الشخصي على الإنترنت http://www.bokova.eu/؟page_id=66

    عندما كان لا يزال في العراق جالية يهودية ، كان ضريح حزقيال أحد أهم المواقع اليهودية في العراق. اعتاد حوالي 5000 حاج يهودي زيارة قبر النبي في عيد الفصح. كانوا سيبقون في مساكن مجاورة للضريح. عاش وامتلك آلاف اليهود أراضٍ في بلدة الكفل.

    في زيارة للمقبرة في عام 1910 ، كتب ديفيد سليمان ساسون في مذكراته: "المبنى الجميل فوق القبر قديم للغاية ، وقد تم بناؤه من حجارة كبيرة جدًا يُقال إنها من عمل الملك يهواكيم. وفوق المدخل توجد لوحة مؤرخة عام 1809 / 10 والمكتوب عليها & # 8211 & # 8216 هذا هو قبر سيدنا يحزقيل النبي ، ابن بوزي الكوهين ، دعتنا فضلته لنا وجميع إسرائيل. آمين.

    "الغرفة التي بها القبر مرتفعة للغاية وفيها أزهار مرسومة على الجدران وأسماء زوار القبر المهمين. ويذكر أن جدي ديفيد ساسون قام بإصلاح المبنى عام 1859. القبر كبير جدًا: 12 قدمًا و 9 بوصات. طولها 5 أقدام و 3 بوصات وارتفاعها 5 أقدام و 1 بوصة ، وهي مغطاة ببروشيه مزخرف أرسله ديفيد ساسون من بومباي ، وهي مكتوبة أيضًا على جدران زيارة مناحم صالح دانيال إلى القبر عام 1897 / 8 وتبرعه لإعادة تزيين القبر. وبالقرب من غرفة أخرى بها خمسة قبور للجيونيم (الحكماء) ".

    يُخشى أنه ما لم يتم اتخاذ إجراء في الحال ، قد تشعر اليونسكو أن الضرر الذي يلحق بالضريح قد يصبح واسع النطاق لدرجة لا تسمح بإعلانه موقعًا للتراث العالمي. حدث ذلك في مدينة بابل القريبة من مدينة الكفل ، حيث قام صدام بمحو آثار لا تقدر بثمن من الموقع القديم عندما بنى قصره الحديث.


    تُظهر هذه الصورة التي التقطت في عام 1910 التصميمات الزهرية الأصلية التي تعود إلى العصور الوسطى على الجدران حيث يوجد القبر. يُعتقد أن جميعها قد تم طلاؤها.

    وقال موري لراديو الجيش "يؤكد العراق أن الضرر وقع عن غير قصد من قبل عمال غير مدربين. لكن البروفيسور موري متشكك." إنني أحث اليونسكو على الإشراف على التجديدات وجعلها ينفذها متخصصون وليس عمال بسطاء ".

    وقال موري: "كل عام ، كان العشرات من اليهود البابليين يصعدون إلى القبر. إنه أقدس موقع ليهود بابل".

    وبحسب إذاعة الجيش ، فقد بددت الحكومة العراقية مزاعم وقوع الضرر عمداً ، وأكدت أنها تعتبر المواقع اليهودية أصولاً مهمة للسياحة. وتؤكد أن الحادث لا يضر بالتاريخ اليهودي فحسب ، بل يضر أيضا بمصالح الحكومة العراقية ".

    تُظهر هذه الصورة جدران قبر حزقيال مجردة من الطوب. الكتابة العبرية ملطخة الآن بالملصقات (وكالة الصحافة الفرنسية / غيتي إيماجز)


    الضرر الثقافي لـ "الحرب على الإرهاب"

    لم تقتصر الآثار المروعة لـ "الحرب على الإرهاب" الأمريكية على المجال السياسي - بل كان الضرر الثقافي أكثر خطورة ، منان احمد يكتب. أعلن تقرير لجنة 11 سبتمبر ، الصادر في مايو 2004 ، أن & quot فشل الخيال & quot من جانب المجتمعات التحليلية والاستخباراتية في الولايات المتحدة كان السبب الرئيسي لفشلهم في منع هجمات 11 سبتمبر. ومن ثم ، كانت إحدى التوصيات الرئيسية التي قدمتها الهيئة هي الدعوة & الاقتباس ، وحتى البيروقراطية لممارسة الخيال & quot. لكن ماذا يقصدون بهذه الكلمة خيال؟ في التقرير ، يتم استخدامه مرتين بطريقة تشير إلى قيمتها العملية. ذات مرة ، عند مناقشة & quot المهندس الرئيسي لهجمات 11 سبتمبر & quot ؛ خالد شيخ محمد: يتمتع بمستوى عالٍ من التعليم والراحة بنفس القدر في مكتب حكومي أو مخبأ للإرهابيين ، طبق خالد شيخ محمد خياله وكفاءته الفنية ومهاراته الإدارية على الفقس والتخطيط لمجموعة غير عادية من المخططات الارهابية ومثل. ثانيًا ، عند التعليق على بصيرة عضو مجلس الأمن القومي ريتشارد كلارك ، كان الشخص الوحيد في الإدارة القلق بشأن الخطر الذي تشكله الطائرات المخطوفة. هنا تلاحظ اللجنة أن مخاوفه لم تأت من التقارير الاستخباراتية ولكن من روايات & quotTom Clancy & quot.

    في الحالة الأولى ، تقرأ أكثر مثل & quotcleverness & quot أو & quot؛ quoting الفذة & quot أكثر من الخيال (يشيد التقرير بالمهارات المكتسبة لـ KSM وقدرته على التكيف ، وليس & quot ؛ الإبداع & quot ؛). لكن في الحالة الثانية ، لدينا معنى أقرب إلى حد ما من الاستخدام التقليدي: & quotimagination & quot لتوم كلانسي ، كاتب الروايات الخيالية ، والتي من المفترض أنها قدمت أدلة لإمكانية حدوث هجوم مثل هجوم 11 سبتمبر. لفهم قيمة خيال هذا الروائي. إن قدرة الروائي على فهم الحقائق حول الإرهابي التي لا يمكن الوصول إليها من قبل المتدربين والمهرة تبدو ، في ظاهرها ، ادعاءً غريبًا. لذا ، ربما ، قصدت اللجنة أن الروائي يمكن أن يتخيل خالد شيخ محمد نفسه بشكل أفضل - لفهم ، أي الخيارات ، ما المنعطفات ، وأي تواريخ اصطدمت لجعله ممكنًا؟ وهذه القدرة هي التي احتاجت إلى روتين: القدرة على تخيل هذا الآخر ، لمنحهم الداخلية ، واليقظة ، والوكالة ، والتاريخ.

    بعد ست سنوات ، يبدو أن آمال اللجنة كانت في غير محلها: السنوات التي تلت 11 سبتمبر لم تزودنا بالعديد من الأمثلة على & qascii117ot؛ ممارسة التخيل & quot عندما يتعلق الأمر بالتمثيل الخيالي للإرهابي. عندما يتم تخيلها في الخيال الأدبي ، فإن مرتكبي العنف الإرهابي المحتملين يتشبثون بمجموعة مألوفة من الصور النمطية: مثل جامدة ، ومجنسة ومتعصبين ، وامتلاك أيديولوجيات مفصّلة بالفعل. رواية جون أبدايك لعام 2006 إرهابي يحدد توصيفه من الورق المقوى من أسطره الأولى: & quot ، كما يعتقد أحمد. هؤلاء الشياطين يسعون لانتزاع إلهي. طوال اليوم ، في المدرسة الثانوية المركزية ، تتأرجح الفتيات ويسخرن ويكشفن أجسادهن الناعمة وشعرهن الجذاب. & quot من منظور أبطالهم الأمريكيين.

    إن حالات فشل الخيال هذه ، في الواقع ، هي أحد أعراض الانخراط الأمريكي الفريد مع شخصية الإرهابي - علاقة لها تأثير ثقافي وسياسي. ثقافيًا ، يظهر الإرهابي على أنه & quot؛ معروف غير معروف & quot (لاستخدام هايكو دونالد رامسفيلد) - تم تحديده مسبقًا على طول مصفوفة & quot؛ الإسلام الراديكالي & quot ومكوناته المفهومة التي تمنح عمرًا محددًا وجغرافيا محددة وملفًا شخصيًا محددًا.

    يمكن للإرهابي في هذه البيئة الثقافية أن يكون بمثابة علامة بسيطة للقوى التي هي نفسها غير مفهومة بالنسبة للكثيرين - الإسلام أو باكستان - والتي تسمح بالحجج الحضارية دون الحاجة حتى إلى الاحتجاج بالحقائق أو التاريخ أو المعرفة المحلية. على المرء ببساطة أن يؤكد عدم المعرفة - كما هو الحال في أحدث حالة لما يسمى & quotGround Zero Mosque & quot حيث تكون الكلمة & quotmosque & quot ، بحد ذاتها ، استفزازًا ، ويتحمل المسلمون عبء إثبات وطنيتهم ​​، بما لا يدع مجالاً للشك. النوايا أو حتى الحقيقة الأساسية أنهم أمريكيون. في الواقع ، بمجرد فهمهم كمسلمين ، يصبح مخططو مركز الجالية الإسلامية في مانهاتن السفلى تلقائيًا & quot؛ من خارج المنزل & quot ؛ ومن ثم يفترض أنهم يضمرون رغبات شائنة ونوايا شائنة.

    لكن التأثير السياسي لهذا الفشل الخيالي أكثر ضررا وتدميرا. كما أنه يجعل سياسات معاقبة الإرهابي أو محاربته غير معروفة. يُفترض أن ممارسات الدولة هي الإمكانيات الوحيدة القابلة للتطبيق للرد على الإرهاب - ومثال على ذلك التفسير المعذب للتعذيب نفسه الذي روجته وسائل الإعلام ، حيث كان الإجماع الساحق هو أنه مهما كانت الإجراءات التي تراها الدولة ضرورية كانت الصحيحة. إنها تتطلب درجة غير حكيمة من الثقة في مؤسسات السلطة ، وتعطي روايتها كل الفاعلية ، كل الحقيقة. إنه يعطينا عالماً يتم فيه مناقشة درجة التعذيب فقط وليس أخلاقه ، حيث يكون الحبس بدون تهمة مجرد قضية انتخابية وليست أزمة دستورية ، وحيث يتم الدفاع عن المراقبة العشوائية بشكل روتيني بحجة أنه إذا ليس لديك ما تخفيه ليس لديك ما تخشاه.

    في هذا المجال الثقافي والسياسي المحدود للغاية والذي يتسم بالتآكل الشديد ، يتمتع شخصية الإرهابي بحياة عامة غير معقدة بشكل مدهش في أمريكا - خالية من أي تعقيد ، ويتم منحها إجماعًا عالميًا تقريبًا على دوافعها وتصاميمها وأفعالها. قد لا يكون هذا مفاجأة ، لكن يجب أن يكون كذلك. من المؤكد أن ممارسة الإرهاب ليست جديدة على العالم (ولا على أمريكا في هذا الصدد) ، وعلى مدار تاريخها ، لم يُنظر إليها من قبل بمثل هذه المصطلحات المبسطة. الإرهابي ، بعد كل شيء ، وثيق الصلة بالأوروبيين ، وقد تم تخيله دائمًا مع التعقيد والفروق الدقيقة: مع القدرة على العمل ضد الدولة ، واستهداف الأفراد للاغتيالات ، والتعبير عن الأيديولوجيات ، بينما يقف معارضًا ، ولكن أيضًا داخل المجتمع.

    تلقت اللغة الإنجليزية الكلمة من الكلمة الفرنسية terreur ، وكان أول من أعلنوا عن أنفسهم بالفخر للعلامة الإرهابية هم اليعاقبة الفرنسيون في تسعينيات القرن التاسع عشر. تمت تغطية الاغتيالات والتفجيرات التي ارتكبها الفوضويون والمخربون في أواخر القرن التاسع عشر وأوائل القرن العشرين بشكل كبير في الخيال ، وتم تعريفها من الناحية القانونية ، وفلسفتها ومنظورها. يعمل مثل Dostoevsky الشياطين (1872) ، جوزيف كونراد العميل السري (1907) ، Andr & Ecute Malraux's لا الحالة هوومين (1933) ، آرثر كويستلر لصوص في الليل (1946) ، وألبير كامو القتلة فقط (1949) مثلت أفضل ما في عالم الخيال الثقافي لأوروبا في نفس الوقت ، مثلت تصرفات القوى الاستعمارية مثل إسبانيا في الفلبين ، وبريطانيا في الهند وماليزيا ، وفرنسا في الجزائر أسوأ ما في المجال السياسي.

    بين عامي 1980 و 2001 ، كان أعلى تركيز في العالم للهجمات الإرهابية في الهند ، حيث كانت حركة السيخ خالستان ونمور تحرير تاميل إيلام مسؤولين عن اغتيال رئيسي وزراء. أدت الحركات الانفصالية الكشميرية والآسامية والناكسالية وأعمال الشغب الطائفية بين الهندوس والمسلمين إلى مزيد من الاضطرابات السياسية منذ السبعينيات فصاعدًا. كما كان الحال في أوروبا ، كان رد الهند على الإرهاب قاسياً سياسياً ومعقداً بشكل خيالي. إن تعليق إنديرا غاندي المفروض على الدستور خلال حالة الطوارئ (1975-1977) ، أو الحملة العسكرية في كشمير في التسعينيات تزامن مع الصور الحميمة للإرهابي في السينما والفنون الشعبية - ماني راتنام 1998 ديل سي أن تكون مثالًا مثيرًا للذكريات بشكل خاص: قصة حب تغلف قصة انتحارية شابة تم وضعها على هذا الطريق كنتيجة مباشرة للفظائع التي ارتكبها الجيش الهندي. إذن ما الذي يفسر النقطة العمياء الأمريكية ، وفشل الخيال في تصور الإرهابي على أنه أي شيء آخر غير الاستثنائي والأجنبي والمعرض لأبسط الاستفزازات الجنسية والأيديولوجية؟

    من الجدير بالملاحظة أنه في الصياغات الأمريكية ، يظل الإرهاب ظاهرة غير غربية بشكل فريد ، وواحدة تأتي من وقت آخر غير أيديولوجيتنا غالبًا ما توصف بشكل عرضي بأنها من القرون الوسطى ، وبالتالي ، في صراع مباشر مع الحديث. لبناء مثل هذا الفهم ، يجب على المرء أن ينسى بالضرورة الأصل الأوروبي للإرهاب ويجب على المرء بالضرورة أن يجعل من الإرهابي شخصية خارجة عن الفهم - أجنبي ، غريب. إن نموذج الإرهابي في المخيلة الأمريكية صارم ومؤرخ تاريخيا. إنه قالب الرجل العجوز للجبل.

    وبهذه الطريقة دفع رجل الجبل العجوز شعبه لقتل أي شخص يرغب في التخلص منه. & quot كأساطير وعجائب وأساطير. لم يكن بولو أول من أدخل أوروبا المسيحية إلى الطائفة الإسلامية في القرن الثاني عشر المعروفة باسم الحشاشين ، لكنه بالتأكيد أعطى الأسطورة شكلها الكامل ، وثبتها في الخيال الغربي لقرون قادمة. هم مجتمع الزنادقة الذين يعيشون في الجبال النائية ، الذين يعتقدون أن & quot؛ الشيخ الحشيش & quot؛ هو نبيهم ويفعلون ما يطلب منهم حتى على حياتهم. يترجم الشيخ على أنه & quot؛ الرجل العجوز & quot؛ ويفترض أن يكون الهاشاشين & quotassin & quot. إلى هذه الرسومات السابقة ، أضاف ماركو بولو لونًا جديدًا: جنة سرية ، مليئة بالعذارى الجميلات والرادات ، في مكان ما في أعالي الجبال ، حيث يفتح الشاب المختطف عينيه أولاً وينظر إلى أنهار الحليب والعسل. هنا يبقى ، يملأ نفسه على كل المسرات ، ويتم تلقينه ، وتعليم مهارات التهرب والقتل. ثم يتم تخديره مرة أخرى ، وهذه المرة يستيقظ ليجد نفسه أمام نبيه العجوز ، الذي يطلب منه الآن أن يقوم بأمره ، ويقتل منافسًا ، وتكون المكافأة هي العودة إلى جنة.

    قد لا يكون من قبيل المصادفة أن جورج دبليو بوش ، في تصريحاته مباشرة بعد 11 سبتمبر ، استدعى الحروب الصليبية. لواحد من أوائل مستشاري البيت الأبيض وأكثرهم نفوذاً في المسائل الإسلامية كان برنارد لويس ، & مثل مؤرخي الشرق الأوسط & quot ؛ وأحد المؤيدين الرئيسيين لأطروحة & quot صراع الحضارات & quot ، وهو محبوب لبوش وتشيني وكبير المفسرين. الإسلام لبقية أمريكا. كما أنه مؤلف أكثر الأعمال العلمية شعبية عن الحشاشين ، دراسة عام 1967 القتلة: طائفة راديكالية في الإسلام.

    كانت الحروب الصليبية و & quotA Assassins & quot ، من الأمور المركزية في فهم لويس للإرهابيين المسلمين. في إطاره ، تظل شخصية الإرهابي ثابتة على الدوام في القرن الثاني عشر: الإرهابي دخيل ، والإرهابي مغسول الأدمغة ويدين بالفضل لأيديولوجية غير مفهومة ، والإرهابي شاب مجنون بالجنس ، والإرهابي رجل مجنون. الإنسان الآلي عازم على تدمير الحضارة الغربية. لم يكن مهمًا لهذه الرواية أن "القتلة & quot التاريخيين كانوا طائفة سرية أطلقوا على أنفسهم اسم" الفدائيين "، يعملون في جبال ألموت في شمال إيران. من الناحية اللاهوتية ، كانوا نزاريين إسماعيليين - طائفة فرعية ضمن التقليد الشيعي - لكن قضيتهم كانت سياسية: كانوا عازمين بشكل أساسي على خلق مساحة لأنفسهم ضد الإمبراطورية السلجوقية المتدهورة والمماليك المصريين. وبالتالي ، فقد كانوا مسؤولين بشكل رئيسي عن اغتيال مسؤولين مماليك ووجهاء مسلمين آخرين. لا توجد تقارير موثوقة تفيد بأنهم أخذوا الحشيش على الإطلاق - فقط المماليك أشاروا إليهم ، على نحو مهين ، على أنهم حشيش - أو أنه كان لديهم جنة سرية.

    من الواضح أن نموذج لويس القتلة / الإرهابيون ، الذي سيطر على الخطاب الأمريكي حول الإرهاب ، هو نموذج غير تاريخي ، ولكنه يحتوي أيضًا على مكون جغرافي: مكان الإرهابي ، في هذا المنظور ، هو دائمًا & quot؛ خارج & quot. تذكر أن أحد الأسباب المنطقية لغزو العراق كان ما يسمى بـ & quot؛ نظرية ورقة الذبابة & quot ، والتي افترضت أنه طالما كنا نقتل الإرهابيين & quot؛ هناك & quot؛ فلن يتمكنوا من القدوم وقتلنا & الاقتباس هنا & quot. يمكن رؤية جغرافية الاستبعاد هذه بشكل صارخ في مجال القانون ، حيث يُحرم الإرهابي من الحماية والحقوق التي تنطبق على & quot ؛ المساحة الداخلية & quot: محصورة في خليج جوانتانامو ، مجردة من الحقوق الدستورية ، تخضع لـ & quot؛ عمليات التسليم الاستثنائي & quot.

    وبطبيعة الحال ، فقد لوحظ فشل هذه السياسات على نطاق واسع وجادل بشدة. لكن التقاء الفهم السياسي والثقافي للإرهابي في أمريكا لم يتم ملاحظة أي شيء تقريبًا: هذا الإطار الفردي يجعل كل المسلمين الأمريكيين مشكوكًا بهم سياسيًا وغير مفهوم ثقافيًا. والأكثر من ذلك ، أن كونهم مشتبه بهم سياسيًا يجعلهم غير معروفين ثقافيًا بشكل أكبر ، فإن غربتهم الثقافية ، بدورها ، تجعلهم أكثر تشكيكًا سياسيًا.

    إنه من بين إنجازات كتاب أميتافا كومار الجديد ، أجنبي يحمل في ذراعيه قنبلة صغيرة (مطبعة جامعة ديوك ، 80 درهم) ، أنها ترفض الفصل بين الوسائل الثقافية والسياسية التي تم من خلالها شن الحرب على الإرهاب. يبدأ حجم كومار الضئيل في الهند ، بالاعتقال الخاطئ للمشتبهين بالإرهاب - ومع ملاحظة مزارع دواجن في والافاتي ، أن "ما كان يفعله الأمريكيون في أبو غريب ، علموا من رجال الشرطة هنا". بينما يتتبع محن & quot؛ الرجال والنساء العاديين الذين تتورط حياتهم في الحرب على الإرهاب & quot ، يسعى كومار ليس فقط إلى ربط الممارسات الملتوية الشائعة في الدول التي تحارب الإرهابيين ، ولكن أيضًا الطرق التي تم تخيلها & quot؛ الحرب & quot ؛. وهو يغطي قضايا ثلاثة إرهابيين مدانين بكلماتهم وأقوال أحبائهم. تم القبض على الرجال الثلاثة جميعًا في عمليات لاذعة واتهموا بالتخطيط لجرائم ، أو التعبير عن الرغبة في ارتكاب جرائم ، ضد الولايات المتحدة ، أحدهم أدين بشراء قاذفة صواريخ ، وآخر بالرغبة في تفجير قنابل في مترو أنفاق مدينة نيويورك ، و آخر تمويل للإرهابيين السيخ في الهند.

    إلى جانب لقاءاته الشخصية مع هؤلاء الإرهابيين ، يُظهر كومار القضايا القانونية التي تم إنشاؤها عشوائيًا ، وشهود الحكومة ، وصدام التفاهمات الثقافية نصف المهضومة. إنه يقشر القصص التي لا نعرفها إلا بالعناوين الرئيسية - Lackawanna Six ، وحركة طالبان الأمريكية - بعين الروائي وعناد المراسل. كومار ليس في محاولة لإعادة تأهيل هذه الشخصيات ولا ليكون مدافعًا عنهم. إنه يحافظ على مسافة مدروسة ، خجولًا مدروسًا - ولكن ليس فقط للإرهابيين: إلى النيابة العامة ، وأدلتهم ، والمخبرين الذين استخدمتهم حكومة الولايات المتحدة لاستفزاز المتهمين في خطاب وأفعال إدانة.

    عندما يوسع نظره من الإرهابيين إلى الفنون ، إلى الخطاب العام والدعوة ، من أجل تسليط الضوء على جهود الفنانين لمراقبة وفهرسة وشرح - وجهود الدولة للسيطرة والإكراه والتنظيم - ذلك أصبح كتابه إدانة مروعة حقًا لما بعد 11 سبتمبر وفشل الخيال & quot. لقد حددنا بشكل صحيح & اقتباس & quot لنا & quot؛ كمشاركين في حرب الدولة على الإرهاب - معاقبة هجمات الطائرات بدون طيار والاغتيالات خارج نطاق القضاء وعمليات التسليم الاستثنائي. من خلال التركيز على تفاهة قضايا الدولة ضد كبار السن ، والعجزة ، وغير الأسوياء ، وغير المناسبين ، يذكرنا كومار أن الحرب المستعرة بعيدًا عن عتبات أبوابنا هي أيضًا من حولنا في كل مكان. إنه يريد تقريب تلك الحرب ، وإبراز عواقبها ، من خلال الكشف عن أوجه عدم المساواة في الملاحقات القضائية المحلية لمكافحة الإرهاب. إنها قضية صعبة ، خاصة في بلد لم يواجه بعد حقائق الحرب التي تدور رحاها بعيدًا ، في أفغانستان وباكستان. لكنها قضية أساسية وأخلاقية ، وهو يجعلها بقوة في الفراغ الذي خلفه إخفاقات الخيال الخيالي والتاريخي.

    يقدم كومار حجة سياسية وقانونية ، ولكن أيضًا حجة ثقافية. يُحسب له أنه أثناء تأليف كتاب غير خيالي ، فإنه يعترف بقوة الخيال - الفن - في تصارع ما تعمل السياسة على إخفاءه عنا. يوضح عمل كومار أن الإرهابي ليس & quot؛ معروفًا & quot؛ غير معروف & quot؛ فهو عادي ومفهوم. إذن ما الذي يعنيه تخيل الإرهابي حقًا؟ يمكن العثور على إجابة واحدة في عمل الفنانة الأمريكية ديزي روكويل ، التي تمثل لوحاتها جهدًا لإضفاء الطابع الإنساني على الآخر ، وتحويل نظرة الأمريكيين إلى الداخل بدلاً من الخارج ، وفرض حوار مع & quotknown مجاهيل & quot. روكويل هي حفيدة نورمان روكويل ، رسام أمريكا الشهيرة. في لوحاتها للإرهابيين والمسلحين - أسامة بن لادن ، الملا عمر ، جون ووكر ليند ، عمر فاروق عبد المطلب ، محمد محمود العيسى ، فيرابان - تم تصويرهم وهم يحدقون مباشرة في المشاهد ، بناءً على صور مقلقة عادية. إنها نظرة إنسانية وحميمة ، تنزع سلاح المشاهد - شخص غير معتاد على رؤية هذه الأشكال محاطة بألوان زاهية ، أو متألقة. ولكن من هذا التناقض الذي يبدو متناقضًا ، يبرز السؤال الأكثر صلة بالموضوع - ما الذي ننظر إليه بالضبط؟ من الذي نشاهده بالضبط؟ بعد كل شيء ، فإن الفكرة المركزية لنموذج القاتل / الإرهابي هو صرف النظر عن مثل هذه الأسئلة وإخفائها في الظلام. بدلاً من ذلك ، يحبس روكويل الإرهابيين في محادثة صامتة معنا ، حيث يسكنون المساحة بين اللوحة القماشية وخيالنا ، والتي يمكن معرفتها تمامًا وهشة تمامًا.

    في أعقاب 11 سبتمبر ، كان روكويل يدرّس أدب جنوب آسيا في إحدى جامعات شيكاغو. تتذكر العيون المرتبكة والمصدومة لطلابها المسلمين الباكستانيين الأمريكيين - الذين اعترفوا بأنهم شعروا فجأة أنهم أصبحوا غرباء ، وأنهم الآن يحومون بشكل لا رجعة فيه على أطراف الحياة الأمريكية التي لم يكن من السهل التفاوض عليها في البداية. يبدو أن تلك العيون تتبعنا في لوحات روكويل لجون ووكر ليند ، ما يسمى بطالبان الأمريكية أو عمر فاروق عبد المطلب ، مفجر السروال النيجيري.

    كتب كومار أن أحد اهتماماته الرئيسية كان اكتشاف الفنانين والكتاب ، أولئك الذين يُنظر إليهم تقليديًا على أنهم مبدعون ، سيساعدوننا على تشويش جبر الكراهية & quot. من المؤكد أن كتابه يمثل تحديًا واضحًا للخطاب المتحجر حول الإرهاب في الولايات المتحدة. ربما تكون اللوحات مثل روكويل أكثر تشويشًا بشكل أساسي. إنهم يوافقون على أن الإرهابي قد يبدو مثل عم المرء ، وطالبه ، وشخص يمكن فهمه ، وشخص ينتمي بحزم إلى هذا الوقت ، وهذا الفضاء ، وهذا التاريخ.


    الحياة السياسية

    حكومة. الحكومة ديمقراطية برلمانية ، وهناك فصل بين السلطتين التنفيذية والتشريعية والقضائية. ومع ذلك ، فقد ألغت الأحزاب السياسية عمليا سلطة المجلس التشريعي لصالح مجلس الوزراء.

    القيادة والمسؤولون السياسيون. يوفر حزب الشعوب المتحدة والحزب الديمقراطي المتحد الآليات غير الرسمية التي تجعل الهياكل الرسمية للحكومة تؤدي وظيفتها. كلاهما يجتذب الدعم عبر جميع المجموعات العرقية والطبقات الاجتماعية. يحافظ جميع أعضاء الحكومة على الانفتاح على الجمهور ويشجعون ناخبيهم على التواصل معهم.

    المشاكل الاجتماعية والتحكم. قوة الشرطة هي خط التدخل الأول ضد الجريمة. ومع ذلك ، فإن الشرطة تنشط فقط في المجتمعات الحضرية والقرى القليلة التي بها مراكز شرطة. القضاء هو بقاء من النظام البريطاني ، ولا يزال من الممكن استئناف الاستئناف حتى مجلس الملكة الخاص في لندن. على الصعيد المحلي ، يتعرض الأداء الرسمي للنظام للخطر بسبب الافتقار إلى القضاة وقضاة الصلح والمدعين العامين ، مما أدى إلى تراكم القضايا.

    جرائم العنف التي تحدث في أغلب الأحيان هي القتل والقتل غير العمد والاغتصاب وهتك العرض. أكثر جرائم الملكية انتشارًا هي السرقة والسرقة والسطو والسرقة.

    النشاط العسكري. يوفر الجيش الوطني الحماية ضد غواتيمالا ، التي هددت في الماضي بغزو أراضي بليز وتنفيذ مطالبتها. كما يشارك الجيش في جهود منع المخدرات ويساعد في التأهب للكوارث والإغاثة.


    الزرق

    زرق انسداد الزاوية
    غالبًا ما تتطور نوبات الجلوكوما انسداد الزاوية فجأة ، ولكن قد يكون لديك أيضًا تحذيرات أولية قبل أسابيع أو حتى أشهر من حدوث نوبة شديدة. تحدث نوبات الجلوكوما عادة في المساء عندما يكون الضوء خافتًا وتتسع بؤبؤ العين. قد يكون الألم شديدًا جدًا ويسبب القيء. قد تشمل العلامات والأعراض الأخرى للزرق الحاد ما يلي:

    • عدم وضوح الرؤية ، عادة في العين المصابة فقط.
    • تظهر هالات حول الأضواء.
    • احمرار العين المصابة.


    الجلوكوما الخلقي

    عادة ما يكون هذا النوع من الجلوكوما موجودًا عند الولادة ، ولكن العلامات والأعراض - مثل العيون التي تبدو غائمة ، وغالبًا ما تكون مائيًا أو دامعة أو حساسة للضوء - قد لا تظهر حتى يبلغ الرضيع بضعة أشهر من العمر.

    الجلوكوما الثانوية
    تختلف أعراض الجلوكوما الثانوية حسب السبب.

    الأسباب
    عيناك جزء من عملية أنيقة ومعقدة تحول موجات الضوء إلى صور تراها. تبدأ العملية عندما يدخل الضوء إلى عينيك من خلال نسيج واضح يعرف بالقرنية. خلف القرنية ، ينظم الجزء الملون من عينك - القزحية - كمية الضوء التي تمر عبر العدسة. تقوم العدسة بعد ذلك بتركيز هذا الضوء على شبكية العين ، وهي غشاء رقيق وشفاف في الجزء الخلفي من عينك. تترجم شبكية العين الضوء إلى إشارات يتم إرسالها إلى العصب البصري ، ويرسل العصب البصري هذه الإشارات إلى عقلك ، حيث يتم تفسيرها على أنها صور. هذا ما يسمح لك أن ترى.

    تتغذى الهياكل الداخلية للعين بسائل صافٍ يسمى الخلط المائي. يدور هذا السائل من خلف قزحية العين من خلال الفتحة المظلمة في مركز العين (التلميذ) وفي الفراغ بين قزحية العين والقرنية. الخلط المائي لا يغذي عينيك فحسب ، بل يمارس أيضًا ضغطًا مستمرًا (ضغط داخل العين ، أو IOP) يساعد في الحفاظ على عينيك & # 8217 شكل.

    العيون السليمة تنتج باستمرار روح الدعابة المائية. لمنع تراكم السائل في العين ، يتم تصريف السائل بشكل أساسي من خلال ما يسمى بالشبكة التربيقية. يحدث هذا الصرف في & # 8220 زاوية الصرف & # 8221 الموجودة في النقطة التي تلتقي فيها القزحية والقرنية. من هنا ، يتدفق السائل الزائد إلى قناة (قناة Schlemm & # 8217s) ، ثم إلى نظام من الأوردة الصغيرة خارج العين.
    في بعض الأحيان ، على الرغم من ذلك ، لا تعمل زاوية الصرف & # 8217t بشكل صحيح. يؤدي هذا إلى ارتجاع الخلط المائي والضغط على سائل آخر ، وهو الخلط الزجاجي ، الموجود خلف العدسة. الضغط المتزايد داخل الخلط الزجاجي يضغط على ألياف العصب البصري ، مما يؤدي إلى إتلافها ببطء. والنتيجة هي فقدان تدريجي للرؤية.

    الزرق الأساسي مفتوح الزاوية
    في هذا النوع من الجلوكوما ، تظل زاوية التصريف في عينك مفتوحة ، ومع ذلك فإن السائل المائي لا يستنزف بشكل صحيح. & # 8217s ليس واضحًا تمامًا سبب حدوث ذلك ، ولكنك & # 8217 أكثر عرضة للإصابة بمرض الجلوكوما بزاوية مفتوحة الأولية كلما تقدمت في العمر. قد تكون خلاياك لا تستنزف الخلط المائي بكفاءة في وقت لاحق من الحياة.

    زرق انسداد الزاوية

    على عكس الجلوكوما مفتوح الزاوية الأساسي ، الذي يضر بصرك على مدى شهور أو سنوات ، يتطور زرق انسداد الزاوية الحاد فجأة. في معظم الحالات ، يكون لدى الأشخاص المصابين بهذا النوع من الجلوكوما زاوية ضيقة جدًا حيث يتم تصريف السائل المائي بين القزحية والقرنية. عندما تتوسع بؤبؤ العين بشكل غير عادي ، قد تنغلق الزاوية تمامًا ، مما يتسبب في زيادة مفاجئة في الضغط ويؤدي إلى نوبة حادة.

    في بعض الناس ، قد تكون زاوية الصرف الضيقة مجرد مشكلة هيكلية. في حالات أخرى قد يكون نتيجة الشيخوخة. بشكل عام ، مع تقدمك في العمر ، تصبح العدسة في كل عين أكبر تدريجيًا ، مما يدفع قزحية العين إلى الأمام ويضيق الزاوية بين قزحية العين والقرنية.
    في كلتا الحالتين ، قد تؤدي العوامل التي تتسبب في تمدد حدقة العين إلى إغلاق الزاوية تمامًا. وتشمل هذه:

    • الأدوية. تعمل بعض الأدوية ، مثل مضادات الهيستامين ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، على توسيع حدقة العين. قم أيضًا ببعض القطرات التي قد يستخدمها طبيب العيون لتوسيع عينيك أثناء فحص العين.
    • الظلام أو الضوء الخافت.
    • ضغط عاطفي.

    الجلوكوما الثانوية
    يحدث هذا النوع من الجلوكوما في الأشخاص الذين يعانون من أمراض أخرى في العين وقد يكون سببًا لأي مما يلي:

    • حالات طبيه. الأشخاص المصابون بداء السكري معرضون بشكل خاص لخطر الإصابة بالجلوكوما الثانوية.
    • الأدوية. تعمل بعض الأدوية ، وخاصة الكورتيكوستيرويدات ، على زيادة الضغط في عينك. يتضمن ذلك المنشطات التي تستنشقها أو تتناولها عن طريق الفم وكذلك مراهم الستيرويد التي تضعها على عينك.
    • إصابة جسدية. يمكن أن تؤدي الصدمة الشديدة للعين إلى زيادة ضغط العين ، مما يؤدي إلى الجلوكوما الثانوية.

    عوامل الخطر
    غالبية الأشخاص الذين يعانون من ارتفاع طفيف في ضغط العين لا يصابون بمرض الجلوكوما. هذا يمكن أن يجعل من الصعب التنبؤ فقط بمن سيصاب بالمرض. لكن بعض العوامل قد تزيد من خطر إصابتك. يشملوا:

    • سن. تبدأ فرصتك في الإصابة بالجلوكوما في الزيادة بعد سن الأربعين. في الواقع ، يعتبر الزرق مفتوح الزاوية الأولي أكثر شيوعًا عند النساء البالغات الأكبر سنًا. ولكن على الرغم من أن الإصابة بالجلوكوما تزداد مع تقدمك في العمر ، فإن المرض لا يعتبر جزءًا طبيعيًا من الشيخوخة.
    • العنصر. الأمريكيون السود هم أكثر عرضة للإصابة بالجلوكوما بمقدار ثلاث إلى أربع مرات من الأمريكيين البيض ، وستة مرات أكثر عرضة للإصابة بالعمى الدائم نتيجة لهذا المرض.
      الأسباب الدقيقة لذلك ليست معروفة ، على الرغم من أن الأمريكيين السود قد يكونون أكثر عرضة لتلف العصب البصري وقد يستجيبون بشكل أقل للعلاجات الحالية من الأمريكيين البيض. كما أن الآسيويين ، وخاصة المنحدرين من أصل فيتنامي ، أكثر عرضة للإصابة بالجلوكوما من البيض. والأشخاص من أصل ياباني هم أكثر عرضة للإصابة بنوع من الجلوكوما يكون فيه ضغط العين طبيعيًا (زرق الضغط المنخفض).
    • تاريخ العائلة. إذا كان لديك قريب مباشر - مثل أحد الوالدين أو الأخ ، مصاب بمرض الجلوكوما ، فلديك فرصة بنسبة 20 في المائة للإصابة بالمرض أيضًا.
    • مرض السكري والحالات الطبية الأخرى. إذا كنت مصابًا بداء السكري ، فإن خطر الإصابة بالجلوكوما لديك أكبر بثلاث مرات من الأشخاص الذين لا يعانون من مرض السكري. من المحتمل أن يؤدي الإصابة بقصر النظر الشديد (قصر النظر) أو تاريخ من ارتفاع ضغط الدم (ارتفاع ضغط الدم) أو أمراض القلب إلى زيادة مخاطر الإصابة.
    • إصابات. قد تؤدي الإصابات السابقة لعينيك أو جراحة العين إلى حدوث الجلوكوما الثانوية ، لذلك قد يؤدي أي نوع من الالتهابات ، وخاصة التهاب القزحية ، وهو التهاب في العين يرتبط أحيانًا بمرض التهاب الأمعاء والتهاب المفاصل الروماتويدي عند الأطفال.
    • استخدام الكورتيكوستيرويد. يزداد خطر الإصابة بالزرق الثانوي إذا كنت تتناول الكورتيكوستيرويدات عن طريق الفم لفترات طويلة من الوقت ، أو إذا كنت تستخدم المنشطات المستنشقة للربو أو إذا قمت بوضع كريم أو مرهم الستيرويد على عينيك.

    متى تطلب المشورة الطبية

    يعطي الجلوكوما ذو الزاوية المفتوحة الأولية القليل من العلامات التحذيرية حتى حدوث ضرر دائم بالفعل. هذا هو السبب في أن فحوصات العين المنتظمة هي المفتاح للكشف عن الجلوكوما مبكرًا بما يكفي لنجاح العلاج. من الأفضل إجراء فحوصات روتينية للعين كل 2 إلى 4 سنوات بعد سن 40 وكل سنة إلى سنتين بعد سن 65.

    لا تنتظر ظهور أي أعراض من أي نوع. إذا كان لديك واحد أو أكثر من عوامل الخطر للإصابة بالجلوكوما ، فتحدث إلى طبيبك حول تحديد موعد لإجراء فحوصات منتظمة للعين. يمكن لطبيبك إجراء بعض الاختبارات ، ولكن يلزم إجراء اختبارات أخرى بواسطة أخصائي رعاية العيون.

    بالإضافة إلى ذلك ، انتبه لعلامات زرق انسداد الزاوية الحاد ، مثل الصداع الشديد أو الألم في عينك أو الحاجب أو الغثيان أو عدم وضوح الرؤية أو هالات قوس قزح حول الأضواء. إذا واجهت أيًا من هذه الأعراض ، فاطلب الرعاية الفورية في غرفة الطوارئ بالمستشفى المحلي.
    إذا تم تشخيص إصابتك بمرض الجلوكوما & # 8217 ، فضع جدولًا منتظمًا للفحوصات مع طبيبك للتأكد من أن علاجك يساعد في الحفاظ على ضغط آمن للسوائل في عينيك.

    الفحص والتشخيص

    يمكن لإجراء اختبار بسيط وغير مؤلم يُعرف باسم قياس التوتر أن ينبهك وطبيبك إلى احتمالية إصابتك بمرض الجلوكوما. يقيس قياس التوتر الضغط داخل مقلة العين. يتراوح ضغط العين الطبيعي من 10 إلى 21 ملم من الزئبق. إذا كان ضغطك أعلى ، يمكن لطبيب العيون إجراء مزيد من الاختبارات للمساعدة في تحديد ما إذا كنت مصابًا بمرض الجلوكوما.

    قياس توتر الهواء

    يستخدم قياس توتر الهواء في الهواء لقياس ضغط العين. يقوم بذلك عن طريق قياس مقدار القوة اللازمة لعمل مسافة بادئة لعينك. هذا الاختبار مفيد في فحوصات الجلوكوما الأولية.

    قياس التوتر التطبيقي

    مقياس توتر التطبيق عبارة عن جهاز متطور يتم تركيبه عادة في مصباح شق ، وهو أداة شائعة لفحص العين. في هذا الاختبار ، سيتم تخدير عينيك بالقطرات ووضع مقياس توتر العين مباشرة على عينك. قراءات الضغط من هذا الاختبار دقيقة للغاية.
    ضع في اعتبارك أن قراءة الضغط المرتفع لا تعني بالضرورة أن لديك الجلوكوما. في الوقت نفسه ، من الممكن أن يحدث تلف في العصب البصري ولا يزال ضغط العين طبيعيًا. لهذه الأسباب ، قد يختار طبيب العيون إجراء اختبارات لفحص العصب البصري أو الرؤية المحيطية.

    اختبارات لتلف العصب البصري

    قد يستخدم طبيب العيون أداة تسمى منظار العين لفحص الجزء الخلفي من العين (قاع العين) والتحقق من صحة الألياف في العصب البصري. قد تكون الألياف التالفة غير متماثلة أو شاحبة اللون. قد يستخدم طبيبك أيضًا مزيجًا من ضوء الليزر وأجهزة الكمبيوتر لإنشاء صورة ثلاثية الأبعاد للعصب البصري. يمكن أن يكشف هذا عن تغييرات طفيفة جدًا قد تشير إلى بدايات الجلوكوما.

    اختبارات المجال البصري

    يقلل الجلوكوما تدريجيًا من قدرتك على الرؤية الجانبية. هذا هو السبب في أن طبيب العيون قد يوصي باختبارات محيطية لفحص رؤيتك المحيطية. قد تكون بعض هذه الاختبارات ، التي تتضمن مشاهدة شاشة بها مئات من الأضواء الوامضة ، معقدة للغاية. ومع ذلك ، لا تزال اختبارات القياس هي أفضل طريقة لقياس الرؤية المحيطية. إذا كان لديك تلف في العصب البصري ، فقد تحتاج إلى اختبار المجال البصري كل شهر إلى 4 أشهر لفترة.

    اختبارات أخرى

    للتمييز بين الجلوكوما الأولية ذات الزاوية المفتوحة وزرق انسداد الزاوية ، قد يستخدم طبيب العيون أداة تُعرف باسم المنظار لفحص زاوية التصريف بين القرنية والقزحية.

    علاج او معاملة

    قد لا تحتاج إلى أي علاج إذا كان ضغط عينك مرتفعًا بشكل طفيف ولم يكن هناك تلف في العصب البصري. بدلاً من ذلك ، قد يختار طبيبك مراقبة حالتك من خلال فحوصات العين المنتظمة. ولكن إذا كانت لديك علامات تلف العصب البصري ، فيمكن أن يساعد العلاج في إبطاء تقدمه. لسوء الحظ ، لا يمكن حاليًا عكس الضرر الذي حدث بالفعل & # 8217s. يحقق معظم الأشخاص نتائج جيدة مع أدوية الجلوكوما ، ولكن قد يحتاج البعض إلى الجراحة بدلاً من ذلك.

    أدوية الجلوكوما

    يتم تطبيق معظم أدوية الجلوكوما مباشرة على عينيك على شكل قطرات ، على الرغم من أنه يمكن تناول القليل منها عن طريق الفم. نظرًا لأنه قد يتم امتصاص جزء من القطرات في مجرى الدم ، فقد يكون لديك في بعض الأحيان آثار جانبية لا علاقة لها بعينيك. بالإضافة إلى ذلك ، قد تفقد بعض الأدوية فعاليتها بمرور الوقت. في هذه الحالة ، قد تحتاج إلى تغيير الأدوية أو إضافتها أو الخضوع لعملية جراحية للسيطرة على الجلوكوما.
    ليس من السهل دائمًا استخدام دواء الجلوكوما حسب التوجيهات. عادة ما تحتاج القطرات إلى أن توضع عدة مرات كل يوم ، وإذا كنت تستخدم أكثر من دواء واحد ، فأنت بحاجة إلى الانتظار من 5 إلى 10 دقائق على الأقل بين التطبيقات. قد يبدو هذا الجدول الصارم أحيانًا مضيعة للوقت ومربكًا.

    علاوة على ذلك ، نظرًا لأن الجلوكوما نادرًا ما يسبب أعراضًا في مراحله المبكرة ، فقد لا تلاحظ أي تغيير في رؤيتك عند بدء استخدام الدواء. ومع ذلك ، من المهم للغاية اتباع خطة العلاج الخاصة بك تمامًا كما يصفها طبيبك. يمكن أن يؤدي تخطي جرعات قليلة من الأدوية إلى تفاقم حالة الجلوكوما. إذا كنت تواجه مشكلة في خطة العلاج الخاصة بك ، أخبر طبيبك.

    جراحة الجلوكوما

    عندما تكون الأدوية & # 8217t فعالة أو جيدة التحمل ، قد تكون الجراحة خيارًا. ضع في اعتبارك أن الجراحة لا تعالج الجلوكوما. نتيجة لذلك ، قد تحتاج إلى الاستمرار في استخدام الأدوية المضادة للزرق حتى بعد الجراحة. في بعض الحالات ، قد تحتاج إلى عملية ثانية.

    • جراحة الليزر (رأب التربيق). في هذا الإجراء ، يستخدم طبيبك شعاعًا من الضوء عالي الطاقة لتقليص جزء من شبكة العين وزاوية تصريف العين. يؤدي هذا إلى تمدد مناطق أخرى من الشبكة ، مما يساعد على تصريف السائل المائي بسهولة أكبر. من المرجح أن يتم إجراء جراحة الليزر ، التي تستغرق عادةً ما بين 10 و 20 دقيقة ، في مكتب طبيبك & # 8217s تحت تأثير التخدير الموضعي. بعد الجراحة ، لن تشعر بأي إزعاج تقريبًا ، لكنك & # 8217 ستحتاج إلى الاستمرار في تناول قطرات العين ، على الأقل لفترة من الوقت ، وقد تحتاج إلى مزيد من الجراحة في غضون 5 سنوات. في بعض الحالات ، قد يزداد ضغط العين في الواقع بعد الجراحة بالليزر. في معظم الحالات يكون هذا مؤقتًا ، ولكن في بعض الأحيان قد يكون ارتفاع الضغط دائمًا ، مما يؤدي إلى المزيد من فقدان البصر.
    • استئصال التربيق. في هذا الإجراء ، ينشئ الجراح مسارًا جديدًا لتصريف السوائل في الجزء الأبيض من عينك (الصلبة) باستخدام التقنيات الجراحية التقليدية. لم يعد الكثير من الأشخاص الذين خضعوا لهذا النوع من الجراحة بحاجة إلى قطرات للعين. لكن هناك أيضًا مخاطر. في بعض الحالات ، قد تتشكل الندبات التي تغلق قنوات الصرف. هذه مشكلة خاصة لدى الشباب والسود والأشخاص الذين خضعوا لجراحة الساد.
    • يزرع الصرف. قد يكون هذا خيارًا للبالغين عند فشل العلاجات الأخرى وكذلك للرضع والأطفال. في هذا الإجراء ، يتم إدخال أنبوب سيليكون صغير في عينك للمساعدة في تصريف السائل المائي. تشمل المضاعفات المحتملة إعتام عدسة العين (إعتام عدسة العين) وفشل عملية الزرع.

    أدوية وجراحة الزرق الحاد

    قد يقوم الأطباء بإعطاء العديد من الأدوية المختلفة أثناء نوبة الجلوكوما الحادة في محاولة لتقليل ضغط العين في أسرع وقت ممكن. بمجرد السيطرة على ضغط العين ، قد تخضع لعملية طارئة تُعرف باسم بضع القزحية لإنشاء ثقب تصريف في قزحية العين. تُجرى هذه الجراحة الآن بشكل حصري تقريبًا باستخدام الليزر ، مما يسمح للمختصين بتشكيل فتحة دون إحداث شق في عينك. بضع القزحية بالليزر هو إجراء للمرضى الخارجيين يتجنب العديد من مخاطر الجراحة التقليدية. بعد العلاج ، يمكنك عادةً استئناف أنشطتك الطبيعية على الفور.

    علاج الجلوكوما منخفض التوتر

    على الرغم من أن ضغط العين في هذا النوع من الجلوكوما طبيعي ، يبدو أن العلاج بأدوية مضادة للجلوكوما يبطئ تقدم المرض.

    لا توجد طريقة معروفة للوقاية من الجلوكوما ، لكن الفحوصات المنتظمة يمكن أن تساعد في اكتشاف المرض في مراحله المبكرة قبل حدوث ضرر لا يمكن إصلاحه. كقاعدة عامة ، قم بإجراء فحوصات للعين كل 2 إلى 4 سنوات إذا كنت & # 8217re بين سن 40 و 65. من الأفضل أن يتم فحص عينيك كل عام إلى عامين إذا:


    2. الأساليب والمواد

    2.1. الموافقة الأخلاقية ودراسة المجتمع

    تمت مراجعة بروتوكول الدراسة والموافقة عليه من قبل اللجنة الوطنية لمراجعة الأخلاقيات (NERC) التابعة لمجلس البحوث الطبية في بنغلاديش (BMRC) ، دكا ، بنغلاديش (BMRC / NREC / 2013-2016 / 990). قبل جمع عينات الدم ، تم الحصول على موافقة خطية من والدي المرضى الذين يعانون من IEMs والمشاركين الأصحاء. من أجل تحديد القيم الفاصلة للأحماض الأمينية والأسيل كارنيتين ، تم تسجيل ما مجموعه 570 مشاركًا صحيًا بدون أي مرض في الدراسة. تم تقسيم المشاركين الأصحاء إلى 3 مجموعات حسب العمر ، وهي المجموعة A (N = 120 ، الذين تتراوح أعمارهم بين 1-7 أيام) ، والمجموعة B (N = 243 ، الذين تتراوح أعمارهم بين 8 أيام - 7 سنوات) ، والمجموعة C (N = 207 ، بعمر 8-17 سنة). بالإضافة إلى ذلك ، تم تسجيل 273 مريضًا (158 ذكورًا و 115 إناثًا) لديهم مظاهر سريرية تشير إلى وجود IEMs. كان متوسط ​​عمر المرضى الذين يشتبه في إصابتهم بالـ IEMs 2.16 سنة (المدى: 0.03-17 سنة). كانت معايير التضمين للمشاركة في الدراسة هي الخمول ، والتهيج ، وسوء التغذية ، وتسرع النفس ، والنوبات ، والقيء المستمر ، والمشي على أصابع القدم ، وتأخر النمو غير المبرر ، والحركة غير الطبيعية ، والتخلف اللغوي ، وتاريخ وفاة الأخ السابق بسبب سبب غير مفسر ، والتاريخ العائلي الإيجابي مع اضطرابات التمثيل الغذائي ، وقرابة الأبوين. بالإضافة إلى ذلك ، تم إخضاع هؤلاء المرضى أيضًا لفحص العلامات ، الحماض الاستقلابي مع زيادة فجوة الأنيون ، نقص السكر في الدم المستمر أو المتكرر ، نقص التوتر ، فرط أمونيا الدم ، تضخم الطحال ، التصوير غير الطبيعي ونتائج الفيزيولوجيا الكهربية ، والتي توحي باضطرابات التمثيل الغذائي [6 ، 8 ، 10 ، 23]. ومع ذلك ، تم استبعاد المرضى الذين يعانون من الأعراض المذكورة أعلاه والذين لديهم تاريخ من إصابات الدماغ في الفترة المحيطة بالولادة ، أو عدوى الجهاز العصبي المركزي ، أو تشوهات الكروموسومات من الدراسة [10 ، 23]. بناءً على معايير التضمين ، تمت إحالة المرضى الذين يعانون من IEMs المشتبه بها من قبل أطباء الأطفال من (1) المعهد الوطني لعلوم الأعصاب ومستشفى # x00026 ، بنغلاديش ، (2) جامعة Bangabandhu Sheikh Mujib الطبية ، بنغلاديش ، و (3) مستشفى دكا شيشو ، بنغلاديش. تم فحص جميع المرضى من قبل أطباء خبراء قبل التسجيل في الدراسة. قبل تسجيل المشاركين ، تم أخذ موافقة خطية مستنيرة من الوالدين أو الأوصياء القانونيين.

    2.2. جمع العينات وتخزينها

    تم جمع عينات الدم الكاملة لحديثي الولادة بطريقة وخز الكعب

    75 & # x003bcتم رصد L من الدم على ورق ترشيح Whatman & # x02122 903 متعدد الأجزاء (GE Healthcare ، Westborough ، MA ، الولايات المتحدة الأمريكية) لإعداد بطاقة DBS (بقعة الدم المجففة) لتحليل LC-MS / MS. تم جمع 80٪ من العينات تقريبًا بين 24 ساعة و 72 ساعة بعد الولادة و 20٪ من العينات تم جمعها بين اليوم الرابع واليوم السابع بعد الولادة. تم جمع عينات الدم الكاملة للأطفال الأكبر سنًا بعد الصيام لمدة 4 ساعات باستخدام طريقة بزل الوريد القياسية وتم تحضير بطاقة DBS عن طريق الإكتشاف

    75 & # x003bcدم L على ورق ترشيح Whatman & # x02122903. بالإضافة إلى ذلك ، تم أيضًا جمع عينات بول صائمة بحجم 5 مل لاختبارات فحص التمثيل الغذائي في المسالك البولية بما في ذلك اختبار كلوريد الحديديك ، واختبار 2،4-دينيتروفينيل هيدرازين ، واختبار نيتروبروسيد السيانيد ، واختبارات تقليل السكر والبول الأجسام الكيتونية. تم تجفيف بطاقات DBS لمدة 4 ساعات في درجة حرارة الغرفة وتخزينها في -70 & # x000b0C في أكياس بلاستيكية بسحاب مع مواد مجففة حتى يتم إجراء التحليل. بعد اختبارات فحص التمثيل الغذائي في المسالك البولية ، فإن عينات البول المتبقية (

    2 مل) عند درجة حرارة -70 & # x000b0C لاختبارات المستوى الثاني مثل التنميط الأيضي باستخدام مقياس الطيف الكتلي اللوني للغاز (GC-MS).

    2.3 تحضير العينات وتحليل LC-MS / MS

    تم استخدام مجموعة NeoMass AAAC (Labsystems Diagnostics Oy ، فنلندا) لتقدير الأحماض الأمينية و acylcarnitines من بطاقات DBS. قارورة من المعايير الداخلية المسمى بالنظائر المجففة بالتجميد (IS) تحتوي على 2 H.4ألانين (علاء عيسى) 2 هـ4- 13 سي-أرجينين (Arg IS) ، 2 ساعة2- سيترولين (Cit IS) ، 2 ساعة3- ليوسين (Leu IS) ، 13 درجة مئوية6- 15 ن2- ليسين (Lys IS) 2 ساعة3- ميثيونين (Met IS) ، 2 ساعة6- أورنيثين (Orn IS) ، 13 درجة مئوية6- فينيل ألانين (Phe IS) 2 ساعة5- برولين (Pro IS) ، 13 درجة مئوية3- سيرين (Ser IS) ، 13 درجة مئوية6- Tyrosine (Tyr IS) ، و 2 H8- فالين (فال إس) ، 2 ساعة9- كارنيتين مجاني (C0 IS) ، 2 ساعة3- أسيتيل كارنيتين (C2 IS) ، 2 ساعة3- بروبيونيل كارنيتين (C3 IS) ، 2 ساعة3- بوتيريل كارنيتين (C4 IS) ، 2 ساعة9- Isovalerylcarnitine (C5 IS) ، 2 ساعة3- جلوتاريلكارنيتين (C5DC IS) ، 2 ساعة3- Hexanoylcarnitine (C6 IS) ، 2 ساعة3- أوكتانويل كارنيتين (C8 IS) ، 2 ساعة3- ديكانويل كارنيتين (C10 IS) ، 2 ساعة3- Lauroylcarnitine (C12 IS) ، 2 ساعة9 & # x02212 Myristoylcarnitine (C14 IS) ، 2 H.3- بالميتويل كارنيتين (C16 IS) ، و 2 H.3- تمت إعادة تكوين Stearoylcarnitin (C18 IS) بإضافة 1 مل من محلول الاستخلاص الذي تم توفيره مع مجموعة NeoMass. تم تحضير محلول استخلاص العمل اليومي عن طريق تخفيف المعايير الداخلية المعاد تشكيلها بمحلول استخلاص 1: 100 (ت / ت).

    لتحليل الأحماض الأمينية و acylcarnitines من العينات المخزنة ، تم إحضار بطاقات DBS إلى درجة حرارة الغرفة (+18 إلى + 25 & # x000b0C) قبل الاستخراج وقرص 3.2 مم (ما يعادل

    3.1 & # x003bcL كامل الدم) باستخدام مثقاب Wallac Delfia DBS (Perkin-Elmer Life Sciences ، Inc. ، الولايات المتحدة الأمريكية) في بئر من صفيحة ميكروية من البوليسترين ذات قاع U 96 بئر مزودة بالمجموعة. بعد إضافة 100 & # x003bcL محلول استخلاص يعمل يوميًا لكل بئر من الصفيحة الدقيقة ، تمت تغطية الصفيحة بغشاء لاصق وحضنت لمدة 20 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة في شاكر صفيحة ميكروسكوبية بسرعة اهتزاز تبلغ 650 دورة في الدقيقة. بعد الحضانة 70 & # x003bcتم نقل L supernatant إلى صفيحة ميكروية ذات قاع V ومغطاة بورق الألمنيوم لتقليل التبخر. تم وضع اللوحة في جهاز أخذ العينات الأوتوماتيكي لنظام LC-MS / MS و 5 & # x003bcتم حقن L supernatant في نظام LC-MS / MS للتحليل.

    2.4 الأجهزة وتحليل LC-MS / MS

    تم استخدام مطياف الكتلة الكروماتوجراف السائل Shimadzu LCMS-8050 (شركة Shimadzu ، اليابان) المجهز بمضخة ثنائية ، وجهاز أخذ العينات الأوتوماتيكي ومصدر التأين بالرش الكهربائي (ESI) للتحليل. تم حقن العينات في نظام LC-MS / MS من خلال مصدر ESI للتأين بالضغط الجوي وتم إجراء تحليل العينات باستخدام طريقة تحليل حقن التدفق - التأين الكهربائي - قياس الطيف الكتلي الترادفي (FIA-ESI-MS / MS).

    2.5 الحصول على البيانات ومعالجتها

    تمت برمجة مضخة توصيل المذيبات لنظام LC-MS / MS لتسليم الطور المتحرك (المزود مع المجموعة) بمعدل تدفق ثابت يبلغ 150 & # x003bcL / min وتم الحصول على البيانات في وضع مراقبة التفاعل المتعدد الأيوني الموجب (MRM). كانت معلمات مصدر التأين لـ LC-MS / MS هي جهد الواجهة 4.5 كيلو فولت ، ودرجة حرارة الواجهة 250 & # x000b0C ، ودرجة حرارة خط الذوبان 250 & # x000b0C ، ودرجة حرارة الكتلة الحرارية 400 & # x000b0C ، وتدفق غاز البخاخ 3.0 لتر / دقيقة ، وتدفق غاز التجفيف 15.0 لتر / دقيقة. تم استخدام الأرجون كغاز تصادم عند ضغط 230 كيلو باسكال. تم استخدام برنامج Lab Solution (الإصدار 5.82 SP1 ، Shimadzu Corporation ، اليابان) للحصول على البيانات وتم حساب تركيز كل تحليل باستخدام برنامج Neonatal Solution (الإصدار 2.20 ، Shimadzu Corporation ، اليابان). كان إجمالي وقت التشغيل لكل عينة 1.5 دقيقة وتم الحصول على البيانات لمدة 0.9 دقيقة. تم عرض معلمات MRM لتحليل الأحماض الأمينية والأسيلكارنيتيني في الجدول التكميلي S1 (الملف التكميلي 1). تم توفير ثلاثة مستويات من عينات مراقبة الجودة (منخفضة ومتوسطة وعالية) مع مجموعة NeoMass AAAC لضمان دقة نتائج الاختبار. تم استخراج عينات مراقبة الجودة هذه وتحليلها بالتوازي مع عينات الضوابط الصحية والمرضى لمراقبة موثوقية البيانات الناتجة عن تحليل LC-MS / MS.

    2.6. التحقق من صحة الطريقة

    تم التحقق من صحة طريقة وأداء Shimadzu LCMS 8050 (شركة Shimadzu ، كيوتو ، اليابان) باستخدام ثلاثة مستويات من عينات التحكم (منخفضة ومتوسطة وعالية) مزودة بمجموعة NeoMass AAAC (Labsystems Diagnostics Oy ، Vantaa ، فنلندا) . تم استخراج التحليلات باستخدام طريقة الاستخراج المذكورة أعلاه لبطاقات DBS وتم تقييم أداء الطريقة من حيث دقة الفحص الداخلي والمقايسة البينية والدقة والخطية وحد الكشف (LOD) أو الحساسية الوظيفية ، وحد الكميات (LOQ) ، والاسترداد. تم إجراء تحليل التحقق من صحة الطريقة لـ Ala و Arg و Cit و Leu و Lys و Met و Orn و Phe و Pro و Ser و Tyr و Val و C0 و C2 و C3 و C4 و C5 و C6 و C8 و C10 و C12 و C14 و C16 و C18.

    2.7. تحليل GC-MS للتنميط الأيضي البولي

    بالنسبة لاختبار المستوى الثاني ، فإن عينات البول (

    تم إرسال 2 مل) من المرضى الذين تم فحصهم بشكل إيجابي عن طريق تحليل LC-MS / MS إلى NeoCare Diagnostics Pvt. Ltd. ، مومباي ، الهند ، لاختبار فحص التمثيل الغذائي في المسالك البولية باستخدام GC-MS.

    2.8 التحليل الإحصائي لاكتساب البيانات

    تم استخدام برنامج GraphPad Prism 7 (GraphPad Software ، Inc. ، الولايات المتحدة الأمريكية) وإحصائيات IBM SPSS (الإصدار 20) للتحليل الإحصائي. تم حساب النسب المئوية والقيم المتوسطة والانحرافات المعيارية (SD) ومعاملات التباين (CV) والأخطاء النسبية (RE٪) باستخدام الصيغ الإحصائية القياسية.


    وصف عملي لمخلبات فردية

    بشكل عام ، كما هو الحال مع أي علاج ، يجب موازنة الفوائد المحتملة للعلاج بالاستخلاب مقابل الآثار الضارة العرضية غير المرغوب فيها والتي تكون أكثر احتمالية بشكل عام عندما تكون الجرعات عالية بالنسبة لمستوى الحديد الزائد. عادةً ما يستغرق تطويرها وقتًا ، لذا يجب أن تقلل المراقبة الدقيقة من هذه المخاطر. لسوء الحظ ، فإن الجمع بين علاجات الاستخلاب ليس مرخصًا بشكل خاص ، لذلك لا توجد معلومات وصفية مقدمة من سلطات الترخيص في هذا الصدد. ومع ذلك ، سيتم وصف الخبرة السريرية والبحثية مع العلاجات المركبة على أنها مستخدمة في العديد من مراكز العلاج عندما يكون العلاج الأحادي غير كافٍ. يلخص الملحق 1 معلومات وصفية معينة من سلطات الترخيص التي تعمل كدليل لوصف العلاجات الأحادية الفردية.

    أحادي ديسفيروكسامين (Desferal & # x000ae أو deferoxamine DFO)

    تم ترخيص DFO لعلاج الحمل الزائد للحديد المزمن بنقل الحديد في جميع أنحاء العالم للمرضى المصابين فوق سن عامين ، مما يعكس استخدامه السريري طويل الأمد. هناك بعض الاختلافات الطفيفة في سن بدء العلاج والجرعات القصوى الموصى بها في مختلف البلدان.

    دليل على الآثار المفيدة

    كان DFO أول مخلب تم إدخاله سريريًا. ظهرت مجموعة كبيرة من المؤلفات منذ ذلك الحين حول المضاعفات المتغيرة وتحسين البقاء ، في الغالب من تحليل الأتراب بأثر رجعي. نظرًا لعدم توفر بدائل علاجية في وقت تقديمه ، فإن فوائد استخدامه على المدى الطويل أكثر وضوحًا من استخدام الخالب الأحدث ، حيث تلقى المرضى في كثير من الأحيان أكثر من علاج بالاستخلاب على مدى حياتهم. تتمثل العيوب الرئيسية في العلاج في أنه مكلف ويجب إعطاؤه بالحقن وهو أمر غير مريح ويستغرق وقتًا طويلاً. أيضًا نظرًا لقصر عمر النصف ، فإنه عادةً ما يخلب الحديد فقط خلال فترة التسريب ، وبالتالي يترك 12 ساعة أو أكثر بدون مخلب نشط مع الأنظمة القياسية. تعني زيادة سمية DFO عند المستويات المنخفضة من حديد الجسم (انظر الملحق 2) أن الإرشادات الخاصة باستخدامه كانت متحفظة ، وتوصي عمومًا بعدم بدء العلاج حتى تصل مستويات SF6 إلى 1000 & # x000b5g / L ، مع الحرص على تجنب الإفراط - الارتباط تحت قيمة SF هذه.

    التأثيرات على مصل الفيريتين

    تم ربط التحكم طويل المدى في SF6 بالحماية من أمراض القلب وتحسين البقاء على قيد الحياة إذا كانت المستويات باستمرار أقل من 2500 & # x000b5g / L (Olivieri 1994) مع نتائج أفضل عند المستويات & # x0003c1000 & # x000b5g / L (Borgna-Pignatti 2004 ). تظهر أربعة عقود من الخبرة السريرية بوضوح أنه يمكن التحكم في الفيريتين باستخدام العلاج الأحادي DFO عند 40-50 مجم / كجم يتم إعطاؤه على شكل تسريب 8-10 ساعات 5 مرات على الأقل في الأسبوع. ومع ذلك ، عند الأطفال ، يجب ألا تتجاوز الجرعات اليومية المتوسطة 40 مجم / جم بسبب التأثيرات على النمو وتطور الهيكل العظمي. استندت الإرشادات حول الجرعات المطلوبة للتحكم في الحمل الزائد للحديد على بيانات بأثر رجعي حتى وقت قريب. حددت دراسة عشوائية أجريت على 290 مريضًا بالجرعات المطلوبة لتثبيت أو تقليل SF6 ، بمتوسط ​​جرعة يومية 42 مجم / كجم مما أدى إلى انخفاض طفيف في فيريتين المصل بمقدار 364 & # x000b5g / لتر في عام واحد ، بينما 51 مجم / كجم أدى إلى انخفاض متوسط ​​قدره حوالي 1،000 & # x000b5g / L (Cappellini 2006). يُظهر التحليل الإضافي أن الاستجابة مرتبطة أيضًا بمعدل نقل الدم وأن الجرعات الأكبر مطلوبة في المرضى الذين يحتاجون إلى عمليات نقل أعلى (انظر أدناه) (Cohen 2008). وبالتالي فإن فعالية DFO في التحكم في SF مرتبطة بالجرعة وتكرار ومدة التعرض ومعدل نقل الدم.

    التأثيرات على الحديد في الكبد

    يُعطى DFO على الأقل 5 مرات في الأسبوع بجرعات كافية ، وهو فعال في السيطرة على الحديد في الكبد وبالتالي إجمالي مخزون الحديد في الجسم (Brittenham 1993). في دراسة عشوائية مستقبلية (Cappellini 2006) ، استقرت جرعة متوسطة تبلغ 37 مجم / كجم من LIC للمرضى الذين تتراوح قيم LIC الأساسية بين 3 و 7 مجم / جرام بالوزن الجاف. بالنسبة للمرضى الذين تتراوح قيم LIC بين 7 و 14 مجم / جرام بالوزن الجاف ، أدت الجرعة المتوسطة البالغة 42 مجم / كجم إلى انخفاض طفيف قدره 1.9 مجم / كجم بالوزن الجاف خلال فترة سنة واحدة. في المرضى الذين لديهم قيم LIC & # x0003e14 مجم / جرام بالوزن الجاف ، أدت الجرعة المتوسطة البالغة 51 مجم / كجم إلى انخفاض LIC بمتوسط ​​6.4 مجم / جرام بالوزن الجاف. وبالتالي ، يوصى بجرعة مقدارها 50 مجم / كجم على الأقل 5 أيام في الأسبوع (بإعطاء متوسط ​​جرعة يومية قدرها 50 & # x000d7 5/7 = 36 مجم / كجم) إذا كان هناك حاجة إلى انخفاض كبير في مستويات LIC المثلى (انظر أعلاه) . يجب التأكيد على أن هذه تغيرات متوسطة وأن الجرعة المطلوبة قد تزيد أو تنقص حسب متطلبات نقل الدم (Cohen 2008).

    التأثيرات على وظائف القلب

    من المعروف منذ فترة طويلة أن العلاج تحت الجلد يمنع (Wolfe 1985) أو يحسن أمراض القلب بدون أعراض في الثلاسيميا الكبرى (Aldouri 1990 ، Freeman 1983). بعد إدخال DFO ، انخفض معدل الإصابة بأمراض القلب التي يسببها الحديد في مجموعات مختلفة من المرضى بشكل تدريجي & # x02013 مع عامل رئيسي هو سن بدء العلاج (Borgna-Pignatti 2004 ، Brittenham 1994). يمكن عكس أمراض القلب المصحوبة بأعراض بجرعة عالية من العلاج في الوريد (Davis 2000، Cohen 1989، Marcus 1984). يمكن الحصول على نفس النتائج من خلال تشخيص ممتاز على المدى الطويل بجرعات أقل (50-60 مجم / كجم / يوم & # x02013 انظر أدناه) ، وبالتالي سمية أقل للأدوية باستخدام الجرعات المستمرة (Davis 2004، Davis 2000). عادةً ما تؤدي الجرعات المستمرة في الوريد من 50-60 مجم / كجم / يوم إلى تطبيع LVEF في فترة ثلاثة أشهر (Anderson 2004) ، بشكل ملحوظ قبل تطبيع الكبد أو مخزون الحديد في القلب. ومع ذلك ، إذا تطور قصور القلب المتقدم قبل تكثيف العلاج ، تقل فرص الإنقاذ الناجح. لذلك يوصى بالتدخل المبكر لوظيفة الجهد المنخفض. بمجرد أن تتحسن وظائف القلب ، يعد الامتثال المستمر أمرًا بالغ الأهمية لتحسين النتائج ، خاصةً مع استمرار زيادة الحديد في عضلة القلب (Davis 2004).

    التأثيرات على الحديد في القلب (mT2 *)

    يمكن أن يتحسن الحديد في عضلة القلب إما بالعلاج تحت الجلد أو في الوريد بشرط أن يتم إعطاء العلاج بجرعات كافية وتكرار. تم تأكيد التحسن في حالة القلب T2 * الخفيف إلى المعتدل ، حتى عند الجرعات المنخفضة المتقطعة (5 أيام في الأسبوع) من خلال الدراسات العشوائية المستقبلية (Pennell 2014 ، Pennell 2006b ، Tanner 2006). بالنسبة للمرضى الذين يعانون من الحديد الخفيف إلى المتوسط ​​في عضلة القلب ، قد تكون الزيادة البسيطة في الجرعة أو تكرار الاستخدام كافية لتحسين mT2 *. على سبيل المثال ، عند الجرعات المنخفضة نسبيًا من 35 مجم / كجم ، ظهر تحسن متوسط ​​في T2 * بمقدار 1.8 مللي ثانية على مدار عام واحد (Pennell 2006b). عند تناول جرعة أعلى قليلاً من 40-50 مجم / كجم خمسة أيام في الأسبوع ، أظهر المرضى تحسنًا بمقدار 3 مللي ثانية على مدار عام واحد (Porter 2005a). عندما تكون قيمة mT2 * & # x0003c 10 مللي ثانية ، كما هو الحال مع مخلبات الحديد الأخرى ، سوف يستغرق الأمر عدة سنوات من العلاج المستمر والمتوافق لتطبيع الحديد في عضلة القلب (Porter 2002). لقيم T2 * & # x0003c10 مللي ثانية ، بسيط 5 أيام في الأسبوع s.c. من غير المحتمل أن يكون DFO بجرعات قياسية كافيًا ، ويشار إلى تكثيف العلاج. قد يتضمن ذلك جرعة أعلى من DFO المستمر أو على الأرجح التحول إلى نظام إزالة معدن ثقيل آخر في حالة عدم وجود قصور في القلب (انظر أدناه).

    التأثيرات على النتائج طويلة المدى

    تم استخدام DFO سريريًا منذ السبعينيات من القرن الماضي واستخدم على نطاق واسع كحقن تحت الجلد منذ حوالي عام 1980. أقوى دليل على فعالية DFO وفي الواقع على عملية إزالة معدن ثقيل كطريقة علاجية هو تحسين البقاء على قيد الحياة وتقليل المراضة في المرضى الذين عولجوا بـ DFO منذ ذلك الحين الوقت (الجدول 6). تظهر هذه الفائدة بوضوح في الأفواج المتعاقبة التي ولدت منذ هذا الوقت. فقط المرضى الذين ولدوا بعد 1980 سيبدأون العلاج في سن مبكرة ، وسن بدء العلاج هو عامل رئيسي في النتيجة (Borgna-Pignatti 2004، Brittenham 1993). يبدأ العلاج المنتظم تحت الجلد قبل سن 10 سنوات في تقليل حالات الإصابة بالأمراض المصاحبة مثل حدوث قصور الغدد التناسلية (Bronspiegel-Weintrob 1990) ، بالإضافة إلى اضطرابات الغدد الصماء الأخرى ، بما في ذلك داء السكري (Borgna-Pignatti 2004 ، Olivieri 1994 ، Brittenham 1993). كان الالتزام بالعلاج هو العامل المحدد الرئيسي للنتائج الناجحة ، والفشل في تناول العلاج على الأقل 5 مرات في الأسبوع بجرعات كافية والفشل اللاحق في السيطرة على الفيريتين المصلي على المدى الطويل يؤدي إلى زيادة معدل الوفيات (Gabutti 1996). حتى عام 2000 ، كان 50٪ من المرضى في المملكة المتحدة لا يزالون يموتون بعمر 35 عامًا (Modell 2000) ، مما يعكس صعوبات استخدام DFO وغيرها من المشكلات مثل مرضى الدعم المتغير الذين يتلقون العلاج بالاستخلاب في المراكز التي حضرها عدد قليل فقط من المرضى. من المهم أن ندرك أن السمية الناتجة عن الحمل الزائد للحديد هي ظاهرة طويلة الأمد ، لذا فإن تاريخ عملية إزالة معدن ثقيل للفرد بأكمله مهم للنتائج ، بدلاً من مجرد العلاج الذي يتخذه المريض عند حدوث حدث ما.

    الجدول 6.

    تقليل المضاعفات في مجموعات من المرضى الإيطاليين الذين ولدوا بعد أن أصبح DFO متاحًا. مستنسخة بإذن من (Borgna-Pignatti 2004).

    نظم العلاج الموصى بها للعلاج الأحادي DFO

    العلاج القياسي

    علاج الإنقاذ

    الجدول 7.

    ٪ من المستجيبين (٪ بميزان الحديد السلبي) حسب الجرعة ومعدل نقل الدم. مقتبس من (Cohen 2008).

    العلاج في حالات الطوارئ

    في الحالات عالية الخطورة مع انخفاض LVEF ، من المحتمل أن يكون التسريب المستمر أكثر فائدة من الحقن الدوري لأنه يقلل من التعرض للحديد الخالي من السموم (NTBI) ، والذي يعود إلى مستويات ما قبل العلاج في غضون دقائق من إيقاف التسريب الوريدي المستمر (Porter 1996). مسار الإعطاء ليس حرجًا ، بشرط أن يتم تحقيق ما يقرب من 24 ساعة من التعرض لعملية إزالة معدن ثقيل قدر الإمكان. تم إثبات تكثيف العلاج من خلال الحقن الوريدي المستمر لمدة 24 ساعة لـ DFO عبر نظام توصيل وريدي مزروع (على سبيل المثال Port-a-cath) (Davis 2000) ، أو تحت الجلد (Davis 2004) لتطبيع وظائف القلب ، وعكس فشل القلب ، تحسين عضلة القلب T2 * (Porter 2013b ، Anderson 2004) وتؤدي إلى البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل ، بشرط الحفاظ على العلاج. تضمنت بعض الدراسات حالات تم فيها التكثيف بدون ضخ مستمر لأسباب تشغيلية. عادة ما يتم إعطاء التسريب المستمر من خلال خط ثابت للإدارة طويلة الأجل. لإدارة الطوارئ قبل إدخال الخط المركزي ، يمكن إعطاء DFO من خلال الوريد المحيطي ، بشرط تخفيفه بما لا يقل عن 100 مل من المحلول الملحي لتجنب تلف الأوردة حيث يتم حقن الدواء. يوصى بجرعة لا تقل عن 50 مجم / كجم / يوم ولا تزيد عن 60 مجم / كجم / يوم كتسريب لمدة 24 ساعة (Davis 2004، Davis 2000). تم استخدام جرعات أعلى من قبل بعض الأطباء ، ومع ذلك ، فإن DFO غير مرخص به في هذه الجرعات ويزيد خطر الإصابة باعتلال الشبكية. يوصى بإضافة فيتامين ج فقط عندما يستقر ضعف القلب الحاد ، والذي يحدث عادة بعد ثلاثة أشهر من العلاج المستمر (Anderson 2004). عندما ينخفض ​​الفيريتين ، يمكن تقليل الجرعة ولكن يفضل ألا تكون مدة العلاج - بما يتماشى مع المؤشر العلاجي (انظر أعلاه).

    يجب النظر في مسألة ما إذا كان سيتم إضافة DFP إلى DFO المكثف. هذا جزئيًا لأن DFP بجرعات عالية (90-100 مجم / كجم) وجد أنه يزيد T2 * أكثر من s.c التقليدي. DFO 5 أيام في الأسبوع (Pennell 2006b) ولأن DFP + DFO المدمجين قد وجد أيضًا أنه يحسن T2 * بشكل أسرع من الجرعات التقليدية من DFO (Tanner 2007). ومع ذلك ، فإن هؤلاء المرضى لديهم خط LVEF الأساسي في المعدل الطبيعي ولم يكونوا يعانون من قصور في القلب ولكنهم أظهروا زيادة أكبر في LVEF مع الأنظمة التي تحتوي على DFP. علاوة على ذلك ، قارنت هذه الدراسات DFO التقليدي المتقطع غير المكثف مع أنظمة DFP المحتوية على مثل هذه الجرعات المنخفضة من DFO لا ينبغي التوصية بها للمرضى الذين يعانون من قصور القلب. لم تجد الدراسة العشوائية الوحيدة لفحص تأثير DFP الإضافي على DFO المكثف أي فرق بين ذراعي الدراسة مع أو بدون DFP ، سواء فيما يتعلق بـ LVEF أو التحسينات في T2 * (Porter 2013b). ومع ذلك ، أظهرت هذه الدراسة أيضًا عدم وجود سمية إضافية كبيرة في ذراع الدراسة الذي يحتوي على DFP ، لذا فإن إضافة DFP إلى DFO المكثف قد يبدو مسارًا معقولًا للعمل للمرضى الذين يعانون من قصور القلب ، بشرط أن يتمكن المريض من تحمل تناول DFP عن طريق الفم.

    العلاج الأحادي Deferiprone (Ferriprox & # x000ae، Kelfer & # x000ae، GPO-L-ONE & # x000ae DFP)

    Deferiprone (DFP) هو مخلب حديد ثنائي الأسنان يتم امتصاصه عن طريق الفم والذي بدأ التجارب السريرية في المملكة المتحدة في الثمانينيات. تم ترخيص DFP في العديد من البلدان من التسعينيات ومؤخراً في الولايات المتحدة (أكتوبر 2011) (Traynor 2011) لعلاج فرط الحديد في مرضى TM. يختلف مؤشر العلاج قليلاً في البلدان المختلفة (انظر أدناه):

    التأثيرات على الفيريتين

    تم الإبلاغ عن تجارب معشاة تقارن آثار DFP على فيريتين المصل عند خط الأساس وعند المتابعة منذ التسعينيات (Pennell 2006b، Ha 2006، Gomber 2004، Maggio 2002، Olivieri 1997). يُظهر التحليل المجمع انخفاضًا معتد به إحصائيًا في فيريتين المصل عند ستة أشهر لصالح DFO ، مع عدم وجود فرق بين العقارين في 12 شهرًا (Pennell 2006b ، Gomber 2004). هناك العديد من الدراسات الأترابية غير المعشاة التي توضح انخفاض فيريتين المصل بجرعات 75 مجم / كجم / يوم يتم تناولها على ثلاث جرعات. يظهر التأثير على SF6 عند هذه الجرعة أكبر عند قيم الفيريتين الأساسية الأعلى. في هذه الدراسات ، لوحظ انخفاض كبير في فيريتين المصل في المرضى الذين تزيد قيم خط الأساس لديهم عن 2،500 & # x000b5g / L (Viprakasit 2013، Olivieri 1995، Al-Refaie 1992، Agarwal 1992) ولكن ليس بقيم أقل من 2،500 & # x000b5g / L (كوهين 2000 ، Hoffbrand 1998 ، Olivieri 1995). في دراسة حديثة من تايلاند ، 45٪ فقط من مرضى الثلاسيميا لدى الأطفال (العمر & # x0003e 2 عام) لديهم انخفاض كبير في الفيريتين المصلي بعد عام واحد بجرعات تزيد عن 79 مجم / كجم / يوم (Viprakasit 2013). في هذه الدراسة ، كان خط الأساس SF هو العامل الرئيسي الذي تنبأ بالكفاءة السريرية للمرضى الذين يعانون من انخفاض SF & # x0003e3500 & # x000b5g / L الأكثر أهمية في SF في عام واحد. خلصت اتفاقية ترخيص FDA في عام 2011 إلى أنه تم تحليل & # x0201cdata من إجمالي 236 مريضًا ، من 224 مريضًا مصابًا بالثلاسيميا الذين تلقوا العلاج الأحادي DFP وكانوا مؤهلين لتحليل فيريتين المصل & # x02026 نقطة النهاية لانخفاض بنسبة 20 ٪ على الأقل في فيريتين المصل تم تحقيقه في 50٪ (من 236 موضوعًا) ، مع فاصل ثقة 95٪ من 43٪ إلى 57٪ & # x0201d.

    التأثيرات على الحديد في الكبد

    تمت مقارنة التغيير في LIC من خط الأساس بعد فترات مختلفة من العلاج باستخدام DFP مع DFO في دراسات عشوائية (El-Beshlawy 2008، Ha 2006، Pennell 2006a، Maggio 2002، Olivieri 1998) وأيضًا مع مزيج من DFP plus DFO (Aydinok 2007) . أظهرت إحدى الدراسات انخفاضًا مبدئيًا في LIC في عام واحد ، ولكن يزداد في LIC عند 33 شهرًا من 5 مجم / جرام بالوزن الجاف مع DFP (n = 18) و 1 مجم / جرام بالوزن الجاف مع DFO (n = 18) (Olivieri 1998). في دراسة أخرى ، تم الإبلاغ عن انخفاض متوسط ​​في LIC عند 30 شهرًا مع كل من DFP (العدد = 21) و DFO (العدد = 15) (Maggio 2002). تم الإبلاغ عن انخفاض أكبر لمدة عام في LIC مع DFO مقارنة بالعلاج الأحادي DFP في العديد من الدراسات (Aydinok 2007 ، Pennell 2006a). لوحظ انخفاض قدره 0.93 مجم / جرام بالوزن الجاف باستخدام DFP (العدد = 27) و 1.54 مجم / جرام بالوزن الجاف مع DFO (العدد = 30) (Pennell 2006) في عام واحد. أبلغت دراسة أخرى عن انخفاضات أولية في LIC في ستة أشهر مع كل من DFP و DFO ، لكن LIC زاد بنهاية التجربة (Ha 2006) ، بما يتوافق مع الملاحظات السابقة (Olivieri 1998). في مقارنة عشوائية لمدة عام واحد لـ DFP مع DFP + DFO ، لم يكن هناك انخفاض في LIC مع العلاج الأحادي DFP ولكن انخفاض مع العلاج المركب أو في مجموعة مقارنة DFO (Aydinok 2007). في دراسة مستقبلية غير عشوائية باستخدام DFP ، زادت LIC مع DFP بنسبة 28 ٪ في عامين وبنسبة 68 ٪ في ثلاث سنوات (Fisher 2003). في دراسة حديثة لمرضى الأطفال ، لوحظ انخفاض في LIC في هؤلاء المرضى الذين أظهروا استجابة سريرية عن طريق تقليل فيريتين المصل وفي أولئك الذين لديهم خط أساس LIC أعلى (Viprakasit 2013). في الدراسات القائمة على الملاحظة حيث تم إجراء خزعات مفردة فقط بعد عدة سنوات من علاج DFP ، وجد أن LIC أعلى من 15 مجم / جرام بالوزن الجاف بنسب متغيرة من المرضى ، تتراوح بين 11٪ (Del Vecchio 2002) ، 18٪ (Tondury 1998) و 58٪ (Hoffbrand 1998). يتم تحقيق توازن الحديد السلبي الكلي (انخفاض في LIC) مع معدلات نقل الدم القياسية باستخدام العلاج الأحادي DFP فقط في حوالي ثلث المرضى الذين يتلقون 75 مجم / كجم (Fischer 1998).

    التأثيرات على الحديد عضلة القلب

    تم الإبلاغ عن تأثير العلاج الأحادي DFP على الحديد في عضلة القلب في دراسات عشوائية. جرعة عالية مقارنة DFP (92 مجم / كجم / يوم) مع s.c. DFO 5-7 أيام في الأسبوع في المرضى الذين يعانون من الحديد الخفيف إلى المتوسط ​​في عضلة القلب (mT2 * 8-20 مللي ثانية). كانت الجرعة الفعلية الموصوفة لـ DFO هي 43 مجم / كجم لمدة 5.7 يوم / أسبوع (أو متوسط ​​جرعة يومية 35 مجم / كجم / يوم). كانت الزيادة في mT2 * من 13 مللي ثانية إلى 16.5 مللي ثانية في مجموعة DFP أكبر من تلك التي شوهدت في مجموعة DFO ، حيث لوحظت زيادة من 13.3 إلى 14.4 مللي ثانية في سنة واحدة (Pennell 2006b). في دراسة عشوائية أخرى مدتها عام واحد لـ DFP و DFO ، لم يتم الإبلاغ عن أي تغيير في الحديد في القلب مقدّرًا بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي (نسبة شدة الإشارة) لأي من العقارين. تم استخدام جرعات أقل من DFP (75 مجم / كجم / يوم) في هذه الدراسة (Maggio 2002). في دراسة بأثر رجعي ، شوهدت قيم أعلى لـ mT2 * باستخدام تقنية متعددة الشرائح ووظيفة البطين الانقباضي العالمية الأعلى ، في المرضى الذين يعانون من DFP الأحادي (ن = 42) من أولئك الذين يعانون من DFO (ن = 89) أو DFX (ن = 24) معالجات أحادية ، على الرغم من أن القيم المتوسطة كانت في النطاق الطبيعي في كل فئة من فئات العلاج الأحادي (Pepe 2011).

    التأثيرات على وظائف القلب

    تم توثيق تأثيرات DFP على وظائف القلب في المرضى الذين لديهم وظيفة أساسية طبيعية (Pennell 2006b ، Maggio 2002) ولكن ليس في المرضى الذين يعانون من LVEF الأساسي أقل من النطاق المرجعي الطبيعي. في دراسة عشوائية مدتها عام واحد للمرضى الذين يعانون من LVEF الطبيعي ، فإن DFP المعطى بجرعات عالية (92 مجم / كجم) زاد LVEF (Pennell 2006b). في دراسة عشوائية أخرى مدتها عام واحد ، لم يلاحظ أي اختلاف في LVEF أو مقاييس أخرى لوظيفة LV مع DFP عند 75 مجم / كجم / يوم أو DFO (Maggio 2002). في تحليل رجعي لمدة ثلاث سنوات للمرضى في دراسة استباقية لمدة عام واحد ، أظهرت بيانات المتابعة أن العلاج الأحادي DFP كان مرتبطًا بزيادة كبيرة في LVEF في المرضى الذين يعانون من LVEF في النطاق الطبيعي عند خط الأساس (Maggio 2012). دراسة أخرى بأثر رجعي شملت 168 مريضًا مصابًا بالثلاسيميا الكبرى وخط الأساس يعني أن LVEF ضمن النطاق الطبيعي تمت متابعتهم لمدة 5 سنوات على الأقل أثناء تلقي العلاج الأحادي باستخدام DFO أو DFP. زاد LVEF في كلا المجموعتين ولكنه كان أعلى في مجموعة DFP عند 3 سنوات. ومع ذلك ، كانت المجموعة الفرعية من المرضى الذين يعانون من LVEF & # x0003c55٪ عند خط الأساس أكبر في DFO مقارنة بمجموعة DFP (Filosa 2013).

    الامتثال لـ DFP

    وجدت إحدى الدراسات التي قارنت الامتثال مع DFP و DFO معدلات 95٪ و 72٪ على التوالي (Olivieri ، 1990) ، بينما أبلغت أخرى عن معدلات 94٪ و 93٪ على التوالي (Pennell 2006b). وقد لوحظ معدل مماثل من الامتثال ل DFP في مجموعات سكانية أخرى (Viprakasit 2013). كما هو الحال مع المستخلبات الفموية الأخرى ، يجب أخذ نقطتين مهمتين في الاعتبار: (1) الامتثال لأي علاج يميل إلى أن يكون أعلى في سياق الدراسات السريرية منه في الاستخدام الروتيني ، و (2) على الرغم من أنه من المتوقع الامتثال للعلاج عن طريق الفم كن أفضل ، لا ينبغي التغاضي عن أهمية الإشراف المستمر ودعم المريض على النحو المنصوص عليه عند إدارة DFO.

    دليل على الفوائد طويلة المدى للعلاج الأحادي DFP

    أبلغت العديد من الدراسات بأثر رجعي عن ميزة البقاء على قيد الحياة لبرنامج DFP إما بمفرده (Borgna-Pignatti 2006) أو مع DFO (Telfer 2006) (انظر أدناه) ، مقارنة بـ DFO وحده. على سبيل المثال ، في التحليل الجماعي بأثر رجعي للمرضى الذين عولجوا بـ DFP أو DFO ، لم يتم الإبلاغ عن أي وفيات (ن = 157) في ذراع DFP (ن = 157) ، على عكس 10 في المرضى الذين عولجوا بـ DFO (Borgna-Pignatti 2006) . استخلصت دراسات استرجاعية أو دراسات أخرى استنتاجات حول المزايا المحتملة لـ DFP على DFO استنادًا إلى علامات بديلة للبقاء ، مثل SF أو T2 * أو LVEF (على الرغم من عدم وجود الحديد في الكبد) (Filosa 2013 ، Maggio 2012 ، Pepe 2011). ومع ذلك ، لم يعثر تحليلان منهجيان على دليل واضح على مزايا البقاء على قيد الحياة لأي نظام خالب معين (Fisher 2013b ، Maggio 2011). خلصت مراجعة كوكرين المنهجية إلى أن: & # x02018 & # x02019 التجارب السابقة التي تقيس حمل الحديد القلبي بشكل غير مباشر عن طريق قياس إشارة التصوير بالرنين المغناطيسي T2 * قد اقترحت أن DFP قد يقلل الحديد القلبي بسرعة أكبر من DFO. ومع ذلك ، أظهر التحليل التلوي لتجربتين انخفاضًا ملحوظًا في كسر طرد البطين الأيسر (عند خط الأساس) في المرضى الذين تلقوا DFO بمفردهم مقارنةً بأولئك الذين تلقوا العلاج المركب باستخدام DFO مع DFP & # x02019 & # x02019 (Fisher 2013b). خلصت دراسة منهجية أخرى إلى & # x02018 & # x02019 لا يوجد دليل من التجارب السريرية العشوائية لمخلبات أو أنظمة مختلفة تشير إلى أن أيًا منها لديها انخفاض أكبر في تلف العضو النهائي المهم سريريًا ، على الرغم من أنه في تجربتين ، أظهر العلاج المركب مع DFP و DFO أكبر تحسن في كسر طرد البطين الأيسر من DFO المستخدم بمفرده & # x02019 & # x02019 (انظر أدناه). وبالتالي ، بينما تشجع التحليلات بأثر رجعي على رؤية ميزة البقاء على قيد الحياة مع العلاج الأحادي DFP مقارنةً بـ DFO ، لم يتم تأكيد ذلك من خلال التحليل التلوي المنهجي.

    تأثيرات غير مرغوب فيها مع DFP

    تم وصف الآثار غير المرغوب فيها لـ DFP ومراقبتها وإدارتها في الملحق 2.

    نظم العلاج الموصى بها مع DFP

    وفقًا لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، يُشار إلى Ferriprox & # x000ae & # x02018 & # x02019 لعلاج المرضى الذين يعانون من فرط نقل الحديد بسبب متلازمات الثلاسيميا عندما يكون العلاج بالاستخلاب الحالي غير مناسب & # x02019 & # x02019 (FDA 2011). تعتمد موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على & # x02018 على انخفاض مستويات الفيريتين في الدم & # x02019.تنص وكالة الترخيص الأوروبية (EMEA) على & # x02018 يشار إلى فيريبروكس لعلاج فرط الحديد لدى مرضى الثلاسيميا الكبرى عندما يكون العلاج بـ DFO غير مناسب أو غير مناسب & # x02019. في تايلاند والعديد من البلدان الآسيوية ، تم تسجيل DFP لمؤشرات مماثلة وتم ترخيصه للاستخدام من سن 6 سنوات.

    الجرعات القياسية والتردد

    الجرعة اليومية من DFP التي تم تقييمها بدقة هي 75 مجم / كجم / يوم ، تعطى في ثلاث جرعات. في الاتحاد الأوروبي ، يتم ترخيص الدواء بجرعات تصل إلى 100 مجم / كجم / يوم ولكن دراسات السلامة الرسمية لهذه الجرعة محدودة. لذلك يوصى بالجرعة القياسية البالغة 75 مجم / كجم / يوم على ثلاث جرعات منفصلة. يشتمل ملصق الدواء & # x02019s على مخططات توضح عدد الأجهزة اللوحية ونصف الأقراص التي يجب استخدامها لكل جرعة لأوزان المريض التي تتراوح من 20 إلى 90 كجم. تم تسجيل كل قرص 500 مجم لتسهيل تقسيم الأقراص. يتوفر أيضًا محلول عن طريق الفم لاستخدام الأطفال.

    تصعيد الجرعة مع DFP

    يمكن إجراء التعديلات على أساس استجابة المريض ولكن يجب ألا تتجاوز 33 مجم ثلاث مرات يوميًا. تم إعطاء جرعات 100 مجم / كجم / يوم في دراسة مستقبلية واحدة على الأقل (Pennell ، 2006) ، مع عدم وجود زيادة في الآثار الجانبية المبلغ عنها. لم يتم الإبلاغ عن علاقة الجرعة بتوازن الحديد أو فيريتين المصل في دراسة واحدة. لم يتم تقييم العلاج الأحادي بجرعة عالية مع DFP بشكل مستقبلي من حيث السلامة والفعالية للمرضى الذين يعانون من وظائف القلب غير الطبيعية ، وبالتالي يجب التوصية بالعلاج المركب مع DFP و DFO (انظر أدناه) أو العلاج المكثف مع DFO حيث يجب أن يوصى بالتسريب على مدار 24 ساعة لهذا الغرض مجموعة من المرضى.

    سن البدء

    هناك خبرة أقل في سلامة وفعالية DFP لدى الأطفال دون سن 6 سنوات مقارنة بالبالغين. فحصت دراسة مستقبلية مفتوحة حديثة الفعالية والقدرة على التحمل لدى 73 مريضًا من الأطفال ، تتراوح أعمارهم بين 3 و 19 عامًا (Viprakasit 2013) ، بالإضافة إلى دراسة مماثلة شملت 100 طفل تتراوح أعمارهم بين 1-10 سنوات ممن تلقوا التركيبة السائلة من DFP ولم تجد قضايا التحمل المحددة التي لم يتم الإبلاغ عنها سابقًا عند البالغين.

    استخدام فيتامين سي

    تأثير فيتامين سي على إفراز الحديد مع DFP غير واضح وبالتالي لا يوصى به.

    مراقبة السلامة والاحتياطات والتفاعلات

    تم تلخيصها في الملحق 1 ووصفها في الملحق 2.

    Deferasirox (Exjade & # x000ae ، Asunra & # x000ae DFX)

    تم تطوير Deferasirox (DFX) كعلاج وحيد عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا لعلاج فرط نقل الحديد. تم ترخيص العقار كعلاج وحيد للخط الأول للثلاسيميا الكبرى في أكثر من 100 دولة في جميع أنحاء العالم ، على الرغم من أن أقدم سن يتم فيه تأهيل ديفيراسيروكس كعلاج من الدرجة الأولى يختلف نوعًا ما بين إدارة الغذاء والدواء ودول أوروبا والشرق الأوسط وإفريقيا (انظر الملحق 1).

    الكيمياء والصيدلة

    ديفيراسيروكس عبارة عن خالب ثلاثي الأبعاد للحديد يتم امتصاصه عن طريق الفم ، مع جزيئين يربطان كل ذرة حديد. يتم تلخيص الخصائص الكيميائية وعلم الأدوية في الجدول 5. يتم تشتيت القرص (غير مذاب) في الماء أو عصير التفاح باستخدام محرض غير معدني ويتم تناوله كمشروب مرة واحدة يوميًا ، ويفضل قبل الوجبة. يتم امتصاص الدواء بسرعة ، حيث يصل إلى ذروة تركيزات 80 & # x000b5M عند 20 مجم / كجم ، ويسمح العمر النصفي الطويل لهذا الدواء الخالي من الحديد بتركيزات منخفضة تبلغ حوالي 20 & # x000b5M ، مما يوفر حماية على مدار 24 ساعة من حديد البلازما (Nisbet- Brown 2003 ، Galanello 2003) ، مع حوالي 90 ٪ في شكل دواء مجاني و 10 ٪ في صورة مجمعات حديدية (Waldmeier 2010). تسمح قابلية الذوبان في الدهون بالدخول إلى الخلايا ، بما في ذلك خلايا عضلة القلب. يتم إفراز غالبية الدواء في البراز ، ويتم التمثيل الغذائي بشكل أساسي من خلال acyly-glucuronide الذي يحتفظ بقدرته على ربط الحديد (Waldmeier 2010). تظهر دراسات توازن الحديد الأيضي أن الحديد يُفرز بالكامل تقريبًا في البراز ، مع التخلص من أقل من 0.1٪ من الدواء في البول (Nisbet-Brown 2003). المسار الرئيسي لاستقلاب DFX هو عن طريق الجلوكورونيد إلى أسيل جلوكورونيد ومستقلبات 2-O-glucuronide. التمثيل الغذائي التأكسدي بواسطة إنزيمات السيتوكروم 450 طفيف (10٪ من الجرعة) (Waldmeier 2010). تبلغ كفاءة عملية إزالة معدن ثقيل 28٪ على نطاق واسع من الجرعات ومستويات تحميل الحديد.

    دليل على فعالية DFX

    تأثير الجرعة على مصل الفيريتين

    لوحظ تأثير يعتمد على الجرعة في مصل الفيريتين في العديد من الدراسات (Porter 2008، Cappellini 2006، Piga 2006). وجدت دراسة عشوائية مستقبلية تقارن تأثيرات DFX في 296 من مرضى الثلاسيميا الرئيسيين المصابين بـ DFO في 290 مريضًا ، أن 20 مجم / كجم من الفيريتين المصل المستقر يوميًا قريب من 2000 & # x000b5g / L وعند 30 مجم / كجم ، تم تقليل فيريتين المصل مع بمتوسط ​​سقوط 1،249 & # x000b5g / L على مدار عام واحد (Cappellini 2006). يُظهر التحليل طويل الأمد لاتجاهات الفيريتين أن نسبة المرضى الذين يعانون من قيم الفيريتين & # x0003c1000 & # x000b5g / L وأقل من 2500 & # x000b5g / L تتناقص تدريجياً مع مرور الوقت. في 4-5 سنوات من المتابعة في 371 مريضًا ، انخفض متوسط ​​SF إلى & # x0003c 1500 & # x000b5g / L (Cappellini 2011) وزيادة متوسط ​​الجرعة من القيمة الأولية & # x0003c 20 مجم / كجم إلى 25 مجم / كغ مصحوب بانخفاض معنوي في نسبة الفيريتين في الدم. بشكل عام ، حصل 73٪ من المرضى على مستويات فيريتين المصل & # x022642500 & # x000b5g / L و 41٪ من المرضى حققوا مستويات فيريتين المصل & # x022641000 & # x000b5g / L ، مقارنة بـ 64٪ و 12٪ عند خط الأساس على التوالي. درست دراسة مستقبلية واسعة النطاق (EPIC) التفاعل بين الجرعة واستجابة SF في دراسات واسعة النطاق تشمل 1744 من فقر الدم المعتمد على نقل الدم ، بما في ذلك 1115 مع TM (Cappellini 2010). كانت الجرعة الأولية من ديفيراسيروكس 20 مجم / كجم / يوم للمرضى الذين يتلقون 2-4 وحدات خلايا دم حمراء معبأة / شهر ، و 10 أو 30 مجم / كجم / يوم للمرضى الذين يتلقون عمليات نقل دم أقل أو أكثر ، على التوالي. تم تعديل الجرعة على أساس اتجاهات الفيريتين في 3 فترات شهرية. لوحظ انخفاض عام كبير وإن كان متواضعا في الفيريتين في 1 سنة. في دراسة فرعية حديثة ، لوحظ أكبر انخفاض في SF بمقدار -1،496 & # x000b5g / L / سنة في المرضى الذين لديهم أعلى قيم أساسية لـ SF (متوسط ​​خط الأساس SF 6،230 & # x000b5g / L) (Porter 2013a). تم علاج هؤلاء المرضى باستخدام DFX بجرعات عالية (35-40 مجم / كجم / يوم) ، وهي بالتالي جرعات موصى بها الآن للمرضى الذين يعانون من فرط الحديد.

    تأثير الجرعة على الحديد في الكبد وتوازن الحديد

    أظهرت دراسات التوازن الأيضي أن الإفراز بلغ في المتوسط ​​0.13 و 0.34 و 0.56 ملغم / كغم / يوم عند جرعات DFX من 10 و 20 و 40 ملغم / كغم / يوم على التوالي ، متنبئة بالتوازن أو توازن الحديد السلبي بجرعات يومية 20 ملجم وما فوق (Nisbet- براون 2003). في دراسة استباقية عشوائية طويلة المدى في 586 مريضًا بالثلاسيميا تتراوح أعمارهم بين 2 و 53 عامًا (مع نصف المرضى & # x0003c16 عامًا) ، تم تحقيق توازن الحديد مع DFX (ن = 290) الذي تم تقييمه من خلال تحديد LIC التسلسلي عند 20 مجم / كجم / اليوم ، مع بقاء متوسط ​​LIC مستقرًا على مدار عام واحد (Cappellini 2006). تم تحقيق توازن سلبي للحديد عند 30 ملغم / كغم / يوم ، بمتوسط ​​انخفاض LIC قدره 8.9 ملجم / جم بالوزن الجاف (ما يعادل نقصًا في حديد الجسم بمقدار 94 ملجم / كجم من وزن الجسم) خلال عام واحد. هذه اتجاهات متوسطة ويظهر تحليل أقرب أن معدل نقل الدم يؤثر على الاستجابة للعلاج (كوهين 2008) (الجدول 8). هذا يدل على أن توازن الحديد السالب على مدى سنة واحدة (معدل الاستجابة) يزداد مع زيادة الجرعات ، وأن معدل الاستجابة أقل عند معدلات نقل الدم المرتفعة ، مما يتطلب جرعات أعلى.

    الجدول 8.

    ٪ من المستجيبين (٪ بميزان الحديد السلبي) حسب الجرعة ومعدل نقل الدم. مقتبس من (Cohen 2008).

    في 4-5 سنوات من المتابعة ، زادت النسبة المئوية للمرضى الذين لديهم قيم LIC & # x0003c7 mg / g بالوزن الجاف بواسطة الخزعة من 22٪ عند خط الأساس إلى 44٪ (Cappellini 2011). حدث انخفاض أكثر اعتدالًا في LIC في الأطفال دون سن السادسة ، على الرغم من إعطاء جرعة متوسطة تبلغ 21.9 مجم / كجم في هذه المجموعة الفرعية. ومع ذلك ، كان لدى هؤلاء المرضى أعلى متوسط ​​تناول للحديد عن طريق نقل الدم. في تحليل التصوير بالرنين المغناطيسي للكبد حديثًا لـ 374 مريضًا مسجلين في دراسة EPIC (Porter 2013a) ، تم تحليل الاستجابة لـ DFX وفقًا لمستويات خط الأساس للحمل الزائد للحديد. في المرضى الذين يعانون من ارتفاع منخفض منخفض الكثافة يبلغ 27.5 ملجم / جرام بالوزن الجاف ، انخفض LIC بمقدار 6.9 ملجم / جرام بالوزن الجاف في عام واحد بجرعات تتراوح من 25 إلى 35 ملجم / كجم / يوم. في المرضى الذين يعانون من LIC البالغ 32 مجم / جرام بالوزن الجاف كان الانخفاض 7.3 مجم / جرام بالوزن الجاف و 35-40 مجم / كجم / يوم على التوالي. وبالتالي ، شريطة إعطاء جرعات كافية ، هناك استجابة جيدة لـ DFX عبر النطاق الكامل لقيم LIC الأساسية (Porter 2013a).

    توازن الحديد وسلامته عند الأطفال

    كان DFX أول مخلب يتم تقييمه رسميًا في الأطفال الذين لا تزيد أعمارهم عن عامين. ما يقرب من 50 ٪ من المرضى في 5 دراسات سريرية شملت 703 مرضى كانوا من الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين & # x0003c16 عاما. يبدو أن الدواء يمكن تحمله عند الأطفال وكذلك عند البالغين. الأهم من ذلك ، لم يلاحظ أي آثار ضارة على النمو أو نمو الهيكل العظمي بجرعة 10 أو 20 مغ / كغ / يوم (Piga 1988). في دراسة رصدية أخرى للأطفال المعتمدين على نقل الدم المخلّب (الذين تتراوح أعمارهم بين & # x0003c 5 سنوات) مع SF & # x0003e 1000 & # x000b5g / L في الأساس ، تم وصف DFX أو DFO للحفاظ على مستويات الفيريتين في الدم بين 500 و 1000 & # x000b5g / لتر. مع متابعة متوسطة تبلغ 2.3 سنة لـ DFX (ن = 71) و 2.8 سنة لـ DFO (ن = 40) ، تبين أن DFX جيد التحمل وعلى الأقل بنفس فعالية DFO في الحفاظ على مستويات آمنة من الفيريتين في الدم وتطور النمو الطبيعي (أيدينوك 2012 ب).

    التأثير على عضلة القلب T2 *

    تم الإبلاغ عن التحسن في mT2 * لأول مرة في تحليل بأثر رجعي للتأثيرات على عضلة القلب T2 * بعد عام وعامين (Porter 2010، Porter 2005a). أظهرت البيانات المستقبلية فعالية DFX في تحسين T2 * عضلة القلب على مدى mT2 * من 5-20 مللي ثانية ، مع 41 ٪ بها تحميل شديد لعضلة القلب & # x0003c10 مللي ثانية في الأساس (Pennell 2010). في تجربة مستقبلية ، تم علاج 114 مريضًا يعانون من ارتفاع متوسط ​​خط الأساس LIC (متوسط ​​28 مجم / جرام بالوزن الجاف) باستخدام DFX لمدة تصل إلى 3 سنوات (Pennell 2012) ، وتلقوا جرعات فعلية متوسطة تبلغ 33 و 35 و 34 مجم / كجم / اليوم خلال السنوات الأولى والثانية والثالثة على التوالي. تم تلقي جرعات أعلى من 37 مجم / كجم في اليوم من قبل المرضى الذين يعانون من خط الأساس T2 * بين 5 و & # x0003c10 مللي ثانية ، مقارنة بالجرعات بين 10 و 20 مللي ثانية (32 مجم / كجم في اليوم). من بين 114 مريضًا تم تسجيلهم في البداية ، استمر 101 مريضًا في السنة الثانية ، وأكمل 86 مريضًا عامين من العلاج ودخل 71 في عام ثالث. كان هناك تحسن كبير عامًا بعد عام في mT2 * من 12.0 مللي ثانية عند خط الأساس إلى 17.1 مللي ثانية عند 3 سنوات ، وهو ما يقابل انخفاض في تركيز الحديد في القلب (من 2.43 ملليجرام / جرام بالوزن الجاف عند خط الأساس ، إلى 1.80 ملليجرام / جرام بالوزن الجاف. ثلاث سنوات ، 68٪ من المرضى الذين يعانون من خط الأساس T2 * بين 10 و & # x0003c20 مللي ثانية استفادوا من تطبيع T2 * ، و 50٪ من المرضى الذين لديهم خط الأساس T2 * & # x0003e5 إلى & # x0003c10 مللي ثانية عند خط الأساس تحسن إلى 10 إلى & # x0003c20 مللي ثانية لم يكن هناك اختلاف معنوي في الكسر القذفي للبطين الأيسر على مدى السنوات الثلاث ولم تحدث وفيات.كان التحمل مشابهًا لدراسات DFX الأخرى في TM على الجرعات التي تصل إلى 40 مجم / كجم / يوم.

    في دراسة استباقية عشوائية لمدة عام واحد (CORDELIA) ، تم اختيار 197 مريضًا يعانون من T2 * من 6-20 مللي ثانية ولا توجد علامات على ضعف القلب بشكل عشوائي إلى DFX (الجرعة المستهدفة 40 مجم / كجم / يوم) أو علاج DFO تحت الجلد (50-60 مجم /) كجم / يوم لمدة 5-7 أيام / أسبوع) (Pennell 2014). كان خط الأساس LIC مرتفعًا في كل من DFX (متوسط ​​29.8 مجم / جرام بالوزن الجاف) والمرضى المعالجين بـ DFO (30.3 مجم / جرام بالوزن الجاف) ، مع 73٪ من المرضى لديهم خط الأساس LIC & # x0003e15 مجم / جرام بالوزن الجاف. تم تحسين المتوسط ​​الهندسي (Gmean) لعضلة القلب T2 * مع DFX من 11.2 مللي ثانية عند خط الأساس إلى 12.6 مللي ثانية في سنة واحدة (نسبة متوسطات 1.12) ومع DFO (11.6 مللي ثانية إلى 12.3 مللي ثانية ، نسبة متوسطات 1.07). أثبتت هذه الدراسة عدم وجود نقص في النقص في DFX مقابل DFO لإزالة الحديد من القلب لدى هؤلاء المرضى. بقي LVEF ثابتًا في كلا الذراعين وكان تواتر الأحداث الضائرة المتعلقة بالمخدرات قابلاً للمقارنة بين DFX (35.4٪) و DFO (30.8٪). تُظهر هذه الدراسات مجتمعة أن DFX هو علاج فعال للمرضى الذين يعانون من زيادة الحديد في القلب باستخدام mT2 * & # x0003e5-20 مللي ثانية. يوضح أيضًا الاستجابة في المرضى الذين لديهم مستويات عالية من mT2 * الأساسي (5-10 مللي ثانية) ، وكذلك أولئك الذين لديهم مستويات عالية من LIC الأساسي أو SF. كما هو الحال مع أنظمة إزالة معدن ثقيل أخرى ، فإن المستويات العالية من الحديد الأساسي للقلب (& # x0003c10 مللي ثانية) تستغرق عادةً عدة سنوات للتخلص منها ، لكن خطر الإصابة بفشل القلب خلال هذا الوقت يبدو منخفضًا للغاية (انظر أدناه) ، بشرط مراقبة العلاج.

    التأثيرات على وظائف القلب

    في الدراسات المذكورة أعلاه ، على الرغم من أن قيم mT2 * عند خط الأساس كانت منخفضة عند 5-6 مللي ثانية وكانت نسبة المرضى الذين يعانون من mT2 * & # x0003c10 مللي ثانية كبيرة (17.2-33٪) ، ظل LVEF ثابتًا ، ولم تكن هناك وفيات ولا نوبات من قصور القلب المصحوب بأعراض. تم الإبلاغ عن حالة واحدة فقط من الرجفان الأذيني وحالة واحدة من اعتلال عضلة القلب. وفقًا لتحليل مخاطر قصور القلب في TM من مجموعات أخرى ، كان من المتوقع أن يكون خطر الإصابة بفشل القلب كبيرًا ، مع وجود خطر نسبي أعلى بمقدار 160 ضعفًا للمرضى الذين يعانون من T2 * & # x0003c 10 مللي ثانية (Kirk 2009a). يشير استقرار LVEF وغياب قصور القلب في هذه المجموعة عالية الخطورة من المرضى إلى أن DFX يقدم وقاية فعالة لفشل القلب ، حتى في المرضى الذين لديهم قيم T2 * من 5-10 مللي ثانية. قد يكون هذا مرتبطًا بوقت الحماية 24 ساعة & # x02018 & # x02019 ضد الحديد القابل للتغير الناتج عن عمر النصف الطويل للبلازما لـ DFX (Daar 2009). لم يتم تقييم ديفيراسيروكس في التجارب الرسمية للمرضى الذين يعانون من قصور القلب المصحوب بأعراض أو LVEF & # x0003c 56٪ ، لذلك في هذا الوقت يوصى بخيارات أخرى لاستخلاب مثل هؤلاء المرضى.

    دليل على فوائد البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل من DFX

    تم تسجيل أكثر من 5900 مريض في التجارب المستقبلية ، لكن هذه التجارب ، مع بعض الاستثناءات ، تم تصميمها عادةً للتقييم على المدى القصير. تم الآن الإبلاغ عن ما يصل إلى 5 سنوات من المتابعة في تجربة سريرية مستقبلية واحدة من دراسات التسجيل الأولية ، والتي توفر معلومات مفيدة حول المخاطر والفوائد من هذا العلاج (Cappellini 2011). توفر البيانات المستقبلية الأخرى للمرضى الذين يعانون من T2 * عضلة القلب من 5-20 مللي ثانية ومستويات عالية من الحديد في الكبد ولكن بدون مضاعفات ، مزيدًا من التبصر في الأمراض المصاحبة والوفيات في الأشخاص المعرضين لمخاطر عالية. يعد استقرار وظيفة البطين الأيسر ، وعدم التقدم إلى قصور القلب وغياب أي وفيات من السمات البارزة للدراسات القلبية المرتقبة لمدة 3 سنوات ودراسات CORDELIA المرتقبة لمدة 3 سنوات و1-2 سنوات ، على الرغم من تضمين المرضى المعرضين لخطر كبير من عدم المعاوضة القلبية ، مع mT2 * مستويات منخفضة تصل إلى 5 مللي ثانية (Pennell 2012) أو 6 مللي ثانية (Pennell 2014).

    الراحة والتأثير على جودة الحياة

    من المتوقع أن تؤثر الراحة ونوعية الحياة على DFX ، كما هو الحال مع أنظمة إزالة معدن ثقيلة عن طريق الفم ، على التقيد وبالتالي البقاء. من المحتمل أن يكون لهذا تأثير أكبر خارج الدراسات السريرية الرسمية ، حيث يكون الالتزام بشكل عام أفضل من الاستخدام السريري الروتيني. تظهر الدراسات التي تقارن الرضا والملاءمة لـ DFX مع DFO في مرض الثلاسيميا الكبرى تفضيلًا كبيرًا ومستدامًا لـ DFX (Cappellini 2007). في مقارنة عشوائية ، كان إجمالي عمليات السحب في المرضى الذين عولجوا بـ DFX 6 ٪ في عام واحد ، مقارنة بـ 4 ٪ مع DFO (Cappellini 2006). يقارن هذا بمعدل تسرب 15٪ في عام واحد مع DFP ، على الرغم من أن هذه المجموعات السكانية غير متطابقة (Cohen 2000). في دراسة EPIC واسعة النطاق ، أفاد المرضى بتحسن جودة الحياة (المقدرة من خلال درجات SF36) وزيادة الالتزام بالعلاج بالاستخلاب مقارنة بخط الأساس قبل بدء DFX (Porter 2012).

    نظم العلاج الموصى بها مع DFX

    الجرعات القياسية الموصى بها

    يؤخذ Deferasirox عن طريق الفم على شكل معلق في الماء مرة واحدة يوميًا ، ويفضل قبل الوجبة. يوصى بجرعة ابتدائية قدرها 20 مجم / كجم لمرضى الثلاسيميا الرئيسيين الذين تلقوا 10-20 نوبة نقل دم ويتلقون حاليًا عمليات نقل قياسية بمعدلات 0.3-0.5 مجم من الحديد / كجم / يوم. في المرضى الذين لديهم معدل أعلى من تناول الحديد من نقل الدم (& # x0003e0.5 مجم / كجم / يوم) ، أو في المرضى الذين يعانون من مستويات عالية من تحميل الحديد حيث يكون انخفاض تحميل الحديد أمرًا مرغوبًا فيه سريريًا ، يوصى باستخدام 30 مجم / كجم / يوم. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من انخفاض معدل تحميل الحديد (& # x0003c0.3 مجم / كجم / يوم) ، قد تكون جرعة من 10-15 مجم / كجم كافية للتحكم في تحميل الحديد.

    سن البدء

    يختلف تصنيف سن البدء في البلدان التي تتبع الترخيص الأمريكي عن تلك التي تلتزم بترخيص الاتحاد الأوروبي (الملحق 1). ومع ذلك ، بناءً على الدراسات العشوائية المستقبلية لـ DFX في الأطفال الذين لا تزيد أعمارهم عن عامين ، يمكن تقديم بعض التوصيات. لوحظ انخفاض في LIC في جميع الفئات العمرية التي تم تحليلها ، مع عدم وجود آثار ضارة مرتبطة بالعمر. على وجه الخصوص ، لم يلاحظ أي آثار سلبية على النمو أو النمو الجنسي أو العظام (Piga 2006). يبدو أيضًا أن ديفيراسيروكس مستساغ للأطفال في هذه السن المبكرة. على أساس المعرفة الحالية ، فإن معايير بدء العلاج (مستوى الفيريتين ، العمر ، عدد عمليات نقل الدم) مماثلة لمعايير DFO. ومع ذلك ، يبدو أن هدف 500-1000 & # x000b5g / L يمكن تحقيقه مع DFX دون مشاكل سمية إضافية ، بشرط أن يتم تعديل الجرعات لأسفل حيث تنخفض قيم SF إلى 500 & # x000b5g / L.

    علاج الإنقاذ لتحقيق توازن الحديد السلبي

    عندما يتراكم الحديد في الجسم إلى مستويات عالية (انظر المراقبة) ، يكون توازن الحديد السلبي مطلوبًا. تعتمد نسبة المرضى الذين يعانون من توازن الحديد السلبي عند جرعة معينة جزئيًا على معدل تحميل الحديد (انظر أعلاه). يوصى بجرعات تصل إلى 40 مجم / كجم / يوم للمرضى الذين لديهم قيم LIC أو SF ويتم ترخيصهم الآن بهذه الجرعة (Porter 2013a). تم استخدام تقسيم الجرعة كجرعة مرتين يوميًا في بعض المرضى الذين فشلوا في تحقيق توازن سلبي للحديد ، على الرغم من هذه الجرعات العالية (Pongtanakul 2013). أخذ بعض المرضى DFX بعد الطعام وليس قبله ، مع تحسن الفعالية على ما يبدو. وهذا يتوافق مع التأثيرات المعروفة للطعام على امتصاص الجهاز الهضمي (جالانيلو 2008).

    علاج الإنقاذ للمرضى الذين يعانون من الحديد الخفيف إلى المتوسط ​​في عضلة القلب (5-20 مللي ثانية)

    على أساس الدراسات المستقبلية ، يمكن علاج هؤلاء المرضى بنجاح باستخدام DFX ، مما يؤدي إلى الحفاظ على وظيفة الجهد المنخفض وتثبيتها. تم استخدام جرعات تصل إلى 40 مجم / كجم وينصح بها في المرضى الذين يعانون من مستويات عالية جدًا من الحديد في الكبد أو فيريتين المصل.

    علاج الإنقاذ للمرضى الذين يعانون من الحديد الشديد في عضلة القلب (& # x0003c 6 مللي ثانية)

    اقتصرت التجارب السريرية المحتملة مع العلاج الأحادي DFX على المرضى الذين لديهم قيم mT2 * & # x022656 مللي ثانية. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من mT2 * & # x0003c6 مللي ثانية ، يوصى باستخدام أنظمة إزالة معدن ثقيلة بديلة.

    العلاج في حالات الطوارئ للمرضى الذين يعانون من انخفاض LVEF أو قصور القلب المصحوب بأعراض

    لم يتم تقييم DFX رسميًا في التجارب المستقبلية لمثل هؤلاء المرضى وبالتالي لا يوصى به.

    مؤشرات وموانع أخرى

    لا يستعمل دي اف اكس في المرضى الذين يعانون من فشل كلوي أو ضعف كلوي كبير (انظر أدناه). ينصح بالحذر للمرضى الذين يعانون من مرض كبدي متقدم وتعاوض كبدي.

    تأثيرات غير مرغوب فيها مع DFX

    تم وصف التأثيرات غير المرغوب فيها لـ DFX ومراقبتها وإدارتها في الملحق 2.

    العلاجات المركبة

    مفهوم وصيدلة العلاجات المركبة

    تم استخدام المصطلح & # x02018combination therapy & # x02019 لتغطية مجموعة متنوعة من الأساليب لتحسين النتائج إذا ثبت أن العلاج الأحادي غير كافٍ.من حيث المبدأ ، يمكن إعطاء مخلبين في نفس الوقت (في وقت واحد) ، أو واحدًا تلو الآخر (بالتتابع). الجمع الحقيقي ، حيث يوجد خالبان في الدم في نفس الوقت ، نادرًا ما يتم استخدامه مقارنة بالأنظمة المتسلسلة. استخدم بعض الباحثين المصطلح & # x02018alternating therapy & # x02019 لوصف استخدام عقارين يتم إعطاؤهما في أيام بديلة ، مع الاحتفاظ بالمصطلح & # x02018 العلاج المتسلسل & # x02019 عندما يُعطى DFO ليلًا و DFP أثناء النهار. في الممارسة العملية ، قد تتضمن الأنظمة كلاً من مكون & # x02018sequential & # x02019 و & # x02018alternating & # x02019 مثل عندما يُعطى DFO ثلاث مرات في الأسبوع (ليالي بديلة) و DFP كل يوم. تميل الأنظمة الأكثر استخدامًا إلى إعطاء DFP يوميًا بجرعات قياسية ، جنبًا إلى جنب مع تواتر وجرعات متفاوتة من DFO. في الآونة الأخيرة ، تم تقييم مجموعات DFX مع DFO أو DFX مع DFP. في هذه الحالات ، قد يكون كلا الدواءين موجودين في البلازما أو داخل الخلايا لجزء من الوقت على الأقل بسبب عمر النصف لـ DFX ووقته الممتدة في البلازما - لمدة تصل إلى 24 ساعة.

    علم العقاقير وآليات العمل في الجمع بين الخالب يعتمد على ما إذا كانت الأدوية موجودة في الخلايا أو البلازما في نفس الوقت. من خلال إعطاء DFO ليلاً و DFP نهارًا ، يمكن تحقيق 24 ساعة من التعرض لاستخلاب الحديد (التعرض المماثل لتلك التي تم الحصول عليها من خلال ضخ ديفيروكسامين لمدة 24 ساعة ، أو مرة واحدة يوميًا). هذا له الميزة النظرية المتمثلة في الحماية على مدار 24 ساعة من الحديد القابل للتغير (الأكسدة النشطة) (Cabantchik 2005). إذا تم إعطاء الأدوية في نفس الوقت (في وقت واحد) ، فقد تتفاعل في عملية تتضمن & # x02018 المكوك & # x02019 للحديد ، مما قد يؤدي إلى إزالة معدن ثقيل إضافي للحديد من الخلايا أو البلازما NTBI (Evans 2010) وبالتالي تحسين كفاءة عملية إزالة معدن ثقيل من الحديد. من ناحية أخرى ، هناك أيضًا إمكانية حدوث عملية إزالة معدن ثقيل من الإنزيمات المعدنية ، مما يؤدي إلى زيادة السمية المرتبطة بالعقاقير ، ولكن لم يكن هذا مشكلة إكلينيكية. يوفر استخدام DFX ، الموجود في البلازما 24 ساعة / يوم ، مع DFO عن طريق التسريب المتقطع ، عملية إزالة معدن ثقيل على مدار 24 ساعة ، مع انخفاض في LPI و NTBI (Lal 2013). قد يؤدي التعرض المتزامن لمخلبين إلى إزالة تآزرية للحديد الخلوي. وقد تم إثبات ذلك في زراعة الخلايا مع توليفات من جميع الخالبين الثلاثة (Vlachodimitropoulou 2013).

    الجمع بين DFO و DFP

    تمت دراسة توليفات هذه المستخلبات على نطاق واسع أكثر من توليفات chelator الأخرى حتى الآن. تم استخدام مجموعة متنوعة من الأنظمة التي تتضمن مجموعات من DFP و DFO ، إما في سياق تجربة رسمية أو على أساس مخصص ، عادةً عندما يفشل العلاج الأحادي باستخدام DFO أو DFP في التحكم في الحمل الزائد للحديد أو آثاره. تم تفصيلها في مكان آخر (Porter and Hershko 2012). فيما يلي وصف لبعض الدراسات الرئيسية التي تقدم أدلة مفيدة.

    دليل على فعالية الأنظمة المشتركة

    DFX و DFO معًا

    الخبرة في هذا المزيج محدودة نسبيًا مقارنة بالأنظمة المذكورة أعلاه. قامت دراستان محتملتان بتقييم هذا المزيج. في البداية ، تمت دراسة 22 مريضًا على مدى 12 شهرًا من DFX عند 20-30 مجم / كجم يوميًا بالإضافة إلى DFO عند 35-50 مجم / كجم في 3-7 أيام / أسبوع. وجد أن متوسط ​​LIC ينخفض ​​بنسبة 31٪ ومتوسط ​​الفيريتين بنسبة 24٪. أظهر جميع الأشخاص الستة الذين يعانون من ارتفاع مستوى الحديد في عضلة القلب تحسنًا في التصوير بالرنين المغناطيسي T2 *. انخفض كل من NTBI و LPI بشكل ملحوظ. كانت التحمل متسقة مع تلك التي لوحظت سابقًا في العلاجات الفردية (Lal 2013). فحصت دراسة مستقبلية أكبر 60 مريضًا يعانون من فرط شديد في الكبد وحديد القلب (القلب T2 * 5-10 مللي ثانية) مع إعطاء DFX 20-40 مجم / كجم / يوم 7 أيام في الأسبوع ، بالإضافة إلى DFO 40 مجم / كجم / يوم 5 أيام لكل الأسبوع لـ & # x022658 ساعة / يوم (Aydinok 2013). تُظهر النتائج حتى عامين انخفاضًا في SF6 بنسبة 44٪ و 52٪ في LIC ، وزيادة في القلب T2 * بنسبة 33٪ (Aydinok 2014). كان التحسن في mT2 * أكبر في المرضى الذين يعانون من LIC الأساسي & # x0003c30 من أولئك & # x0003e30 mg / g بالوزن الجاف. ظل الكسر القذفي للبطين الأيسر مستقرًا أثناء الدراسة. كان التحمل متسقًا مع ما نراه في أنظمة العلاج الأحادي.

    يجمع DFX و DFP

    تجربة الجمع بين هذين العقارين في الوقت الحالي محدودة بدرجة أكبر. تشير تقارير حالة فردية إلى أن هذا نظام فعال (Voskaridou 2011). أبلغت إحدى الدراسات عن الاستخدام المشترك في 16 مريضًا لفترة تصل إلى عامين مع انخفاض إجمالي حمل الحديد في الجسم وفقًا لتقديرات مؤشرات فيريتين المصل و LIC و MRI T2 * (Farmaki 2010). كانت نسبة حدوث الأحداث الضائرة طفيفة مقارنة بالسمية المصاحبة للعلاج الأحادي لكل دواء. لم يتم إثبات بداية جديدة للمضاعفات المرتبطة بالحمل الزائد للحديد ، مع انعكاس الخلل الوظيفي القلبي في 2/4 مرضى وزيادة ملحوظة في متوسط ​​LVEF. في الآونة الأخيرة ، تم تقديم النتائج الأولية لتجربة معشاة أكبر لمقارنة هذه المجموعة مع علاج DFP الأحادي (Elalfy 2013). في 96 مريضًا في مصر ، تمت مقارنة نظامين مركبين على مدار عام واحد: تم إعطاء DFP 75 مجم / كجم على جرعتين مقسمتين في كلا النظامين وتم دمجهما مع DFX 20 مجم / كجم مرة واحدة يوميًا ، أو مع DFO طوال الليل عند 40 مجم / كجم (لم يتم ذكر تكرار DFO في الملخص). تحسن SF و LIC و mT2 * بشكل ملحوظ في كلا المجموعتين ولم يتم الإبلاغ عن أي أحداث سلبية خطيرة أثناء الدراسة في أي من مجموعتي العلاج. أبلغ المؤلفون عن تحسن في نوعية الحياة في عدد أكبر من المرضى في الذراع المحتوية على DFX ، مقارنةً بالمرضى الذين عولجوا بـ DFO. هذه النتائج مشجعة ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح مدى تحمل هذا النهج ، ولتحديد كيفية استخدام هذا بأكبر قدر من الفعالية والأمان. يجب أيضًا تحديد الجرعات النسبية المثلى وتكرار كل دواء ، والتي قد تختلف اعتمادًا على درجة الحمل الزائد للقلب أو الحديد الكلي.

    أي نظام استخلاب ومتى وكم؟

    العلاج القياسي للحصول على توازن الحديد

    يجب أن يكون الترخيص بالمخلبات الفردية ، المحددة في البلد الذي يوصف فيه العلاج ، بمثابة دليل أولي حول موعد بدء العلاج وبأي جرعة (انظر الملحق 1). تمت مناقشة جرعات الخط الأول القياسية بالتفصيل أعلاه ، وتعتمد جزئيًا على معدل تحميل الحديد عبر نقل الدم. يعد بدء عملية إزالة معدن ثقيل قبل تراكم الحمل الزائد أو حدوث ضرر لا رجعة فيه أمرًا بالغ الأهمية لتحقيق النجاح. مع DFO ، تم حجب عملية إزالة معدن ثقيل في كثير من الأحيان حتى وصل SF إلى 1000 & # x000b5g / L بسبب المخاوف من السمية على النمو والأذنين والعينين عند مستويات منخفضة من الحديد في الجسم. قد يكون ذلك مع أنظمة chelator الجديدة التي يمكن أن تبدأ عملية إزالة معدن ثقيل في وقت سابق ، ومع ذلك ، فإن المعلومات حول هذا محدودة في الوقت الحاضر. من الناحية العملية ، فإن التوقيت الدقيق لبدء عملية إزالة معدن ثقيل مقيد حاليًا إلى حد ما من خلال الترخيص للمركب من قبل السلطات التنظيمية ، والذي يختلف إلى حد ما بين البلدان. إذا كان المريض يفشل في علاج الخط الأول ، فإن تعديل الجرعة والاهتمام بالالتزام (الدعم العملي والنفسي) هي الخطوات التالية. إذا فشل ذلك ، فيمكن النظر في تعديل النظام ، اعتمادًا على الظروف - بعضها موصوف أدناه.


    شاهد الفيديو: صحت فجأة شافت حالها ببيت واحد غريب ووقعت بغرامو (أغسطس 2022).